Синдром раздраженного кишечника и кишечный микробиом: всесторонний обзор

Оригинал: Shaikh S. D. et al. Irritable bowel syndrome and the gut microbiome: a comprehensive review //Journal of Clinical Medicine. – 2023

Авторы: София Д. Шейх (Sofia D. Shaik)*1, Натали Сан (Natalie Sun)*1, Эндрю Канакис (Andrew Canakis)*2, Уильям И. Парк (William Y. Park)*3, Хорст Кристиан Вебер (Horst Christian Weber)*4,5

*1: Медицинский факультет, Чобанианский и Аведизиансий медицинский факультет, Бостонский университет, Бостон, штат Массачусетс 02118, США
*2: Отделение гастроэнтерологии и гепатологии, Медицинский факультет Мэрилендского университета, Балтимор, штат Мэриленд, 21201, США
*3: Отделение гастроэнтерологии, Медицинский факультет Уоррена Алперта, Брауновский университет, Провиденс, штат Род-Айленд, 02903, США
*4: Отделение гастроэнтерологии, Чобанианский и Аведизианский медицинский факультет, Бостонский университет, Бостон, штат Массачусетс 02118, США
*5: Отделение гастроэнтерологии, Центр по делам ветеранов, Бостонская система здравоохранения, Бостон, штат Массачусетс 02130, США

Аннотация

Синдром раздраженного кишечника (СРК) представляет собой функциональное расстройство желудочно-кишечного тракта, характеризующееся болью в животе и изменением частоты и характера стула. Его распространенность в США составляет 10–25 %. СРК характеризуется высоким бременем болезни, о чем свидетельствуют снижение качества жизни и производительности труда, а также увеличение использования ресурсов здравоохранения и финансовых затрат. Описана связь СРК с некоторыми заболеваниями кишечника и других органов, включая сопутствующие психические заболевания. Хотя патофизиология СРК не полностью изучена, она включает нарушение регуляции связи между головным мозгом и кишечником (ось кишечник-мозг), что сопровождается изменениями моторики кишечника, проницаемости его стенки, висцеральной гиперчувствительности и состава микробиоты кишечника. Целью этой статьи является обзор роли микробиоты кишечника в патофизиологии СРК, рассмотрение факторов, влияющих на микробиом кишечника, и изучение возможности использования микробиома в качестве мишени для терапии.

Ключевые слова: синдром раздраженного кишечника; микробиом кишечника; трансплантация фекальной микробиоты; диета FODMAP; ось кишечник-мозг

1. Введение

Синдром раздраженного кишечника (СРК) представляет собой функциональное расстройство желудочно-кишечного тракта (ФРЖКТ), характеризующееся хронической болью или дискомфортом в животе и изменением частоты и характера стула. По актуальным оценкам, его распространенность в Соединенных Штатах составляет от 10 % до 25 % со значительной географической вариабельностью, с самыми высокими показателями в Южной Америке (17–21 %) и самыми низкими — в Южной Азии (7–9 %) и 5,6 % на Ближнем Востоке и в Африке [1,2]. По актуальным оценкам, более 40 % людей во всем мире соответствуют критериям ФРЖКТ, включая (помимо прочего) СРК [3]. СРК встречается с разной частотой у женщин и мужчин — у женщин он встречается в 1,5–3 раза чаще [2,4]. Он наблюдается в любых возрастных группах, при этом у 50 % пациентов симптомы появляются к 35 годам [2], а в дальнейшем распространенность у лиц старше 50 лет снижается [4].

СРК классифицируется как ФРЖКТ, что означает, что связанные с ним симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта не могут быть отнесены к конкретным структурным или метаболическим нарушениям. Диагноз СРК ставится клинически на основании Римских критериев IV, которые определяют СРК как рецидивирующую боль в животе, которая возникала, в среднем, не реже одного дня в неделю в течение последних трех месяцев, связанная с двумя или более из следующих сопутствующих симптомов: дефекация, изменение частоты или внешнего вида стула [5]. СРК можно дополнительно разбить на подклассы на основе Бристольской шкалы стула (БШС), которая характеризует консистенцию стула от твердого до мягкого по шкале 1–7 [5,6,7]. К подклассам СРК относятся СРК с преобладанием запоров (СРК-З), СРК с преобладанием диареи (СРК-Д), СРК со смешанными изменениями частоты и характера стула (СРК-С) и неклассифицируемый СРК (СРК-Н). СРК-З обычно сопровождается стулом типа 1–2 по БШС, а СРК-Д — типом 6–7 по БШС. У пациентов с СРК-С наблюдаются проявления как запора, так и диареи. СРК-Н соответствует диагностическим критериям СРК, но не может быть отнесен к одному из трех других подтипов [5,6,7].

СРК характеризуется высоким бременем заболевания, составляя не менее 20 % амбулаторных направлений в гастроэнтерологические клиники [2]. Ежегодно в США регистрируется более 54,4 миллиона амбулаторных визитов для постановки первичного диагноза заболеваний ЖКТ [8]. Хотя имеются ограниченные данные о распространенности СРК в клиниках первичного звена медицинской помощи, в одном исследовании 3111 пациентов, обращавшихся к врачам общей практики в Великобритании, было обнаружено, что из 255 пациентов, у которых были первичные жалобы, связанные с ЖКТ, у 30 % был СРК и у 14 % — другие функциональные расстройства кишечника [9].

СРК связан с увеличением использованием ресурсов здравоохранения и расходов [10]. Примечательно, что ежегодные расходы на здравоохранение у пациентов с СРК были примерно на 50 % выше, что включает стоимость посещения клиники, лекарственных препаратов, а также рентгенологических и лабораторных исследований [10]. СРК также сопровождается повышенным риском экстраабдоминальных и абдоминальных хирургических вмешательств, при этом пациентам в три раза чаще выполняют холецистэктомию и в два раза чаще — аппендэктомию или гистерэктомию [11].

Все больше данных указывает на то, что СРК не только проявляется симптомами со стороны ЖКТ, но и значительно влияет на эмоциональное состояние и благополучие, при этом у большинства пациентов с СРК имеются внекишечные проявления, включая клинически значимые психические заболевания [2]. СРК обычно ассоциируется с более высоким уровнем стресса, снижением качества жизни и производительности труда [2,12].

Несмотря на недостаточное понимание, патофизиология СРК считается многофакторной, включающей влияние генетики, питания, а также факторов со стороны желудочно-кишечного тракта и центральной нервной системы (рисунок 1) [13,14]. В недавних исследованиях изучали такие факторы, как изменения в микробиоте кишечника (дисбиоз), изменения в моторике кишечника и воспаление слизистой оболочки, а также роль центральной нервной системы, включая висцеральную гиперчувствительность и ось кишечник-мозг (ОКМ) [13,14]. По мере расширения геномной базы данных микробиома расширяется и наше понимание роли микробиома в двунаправленной передаче сигналов по оси кишечник-мозг. Микробиом кишечника может служить многообещающей терапевтической мишенью при лечении СРК в будущем. Цель этой статьи — предоставить всесторонний обзор СРК с акцентом на новую роль микробиома в его патогенезе и потенциальных терапевтических стратегиях лечения этого заболевания.

Рисунок 1. Элементы патофизиологии синдрома раздраженного кишечника.

Несколько факторов играют роль в патогенезе СРК, включая нарушение регуляции связи между головным мозгом и кишечником (ось кишечник-мозг), изменения в микробиоме кишечника, предшествующие инфекции, психологический стресс, диету, а также пре- и постнатальные факторы.

2. Заболевания желудочно-кишечного тракта и других органов, связанные с СРК

2.1. Сопутствующие заболевания желудочно-кишечного тракта при СРК

СРК часто сопровождается другими заболеваниями желудочно-кишечного тракта и другими сопутствующими заболеваниям. Хотя СРК связан и с несколькими другими желудочно-кишечными заболеваниями, лучше всего связь описана между СРК и функциональной диспепсией (ФД) и гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ). Одномоментное исследование 1443 субъектов показало, что распространенность СРК, ГЭРБ и диспепсии составляет 9,6 %, 8,5 % и 9,5 % соответственно [15]. Из пациентов с СРК у 21 % отмечена также ГЭРБ и у 14 % — диспепсия [15]. В одном мета-анализе показано, что распространенность СРК у пациентов с ФД составила 37 % по сравнению с 7 % у пациентов без ФД [16]. В той же выборке у пациентов с ФД частота СРК была в 8 раз выше по сравнению с пациентами без ФД [16]. Дополнительные исследования показали, что отношение шансов одновременных диагнозов СРК и ГЭРБ является статистически значимым, в диапазоне от 3 до 16, что указывает на четкую связь между этими двумя патологическими состояниями [17,18]. Имеются также данные о том, что одновременное наличие этих заболеваний чаще наблюдается у пациентов с тревожностью [15].

2.2. Внекишечные сопутствующие заболевания при СРК

СРК также связан с некоторыми внекишечными сопутствующими заболеваниями, в первую очередь с хронической болью, синдромом хронической усталости, а также с определенными психическими заболеваниями. Также хорошо изучена связь между СРК и фибромиалгией, хроническим болевым расстройством, проявляющимся диффузной скелетно-мышечной болью при отсутствии воспаления мышц или суставов. Распространенность фибромиалгии у пациентов с СРК, как правило, составляет от 31,6 % до 63 %, а по некоторым оценкам доходит до 81 % [19,20]. Основываясь на Индексе тяжести функциональных расстройств кишечника (Functional Bowel Disorder Severity Index — FBDSI), валидированном методе оценки тяжести заболевания у пациентов с СРК, пациенты с сопутствующим СРК и фибромиалгией имели значительно более высокие баллы FBDSI по сравнению с пациентами только с СРК [21]. Также имеются данные, подтверждающие связь между СРК и другими хроническими болевыми расстройствами. В исследованиях показано, что 35–40 % пациентов с хронической тазовой болью соответствуют критериям СРК [22,23]. Было обнаружено, что у пациентов с СРК в три раза чаще возникает боль в височно-нижнечелюстном суставе [24], а у 25–50 % пациентов с СРК отмечаются мигрени или головные боли [25].

Помимо хронической боли, отмечается четка связь хронической усталости с СРК. Синдром хронической усталости, также известный как миалгический энцефаломиелит, представляет собой состояние, характеризующееся выраженной усталостью, которая не может быть связана с каким-либо другим заболеванием. Распространенность синдрома хронической усталости в общей популяции, как правило, довольно низкая и составляет по данным самих пациентов 3,28 % [26] и менее 1% по результатам клинической оценки [26,27]. Частота развития СРК в течение жизни оценивается в 92 % у пациентов с синдромом хронической усталости [28], а отношение шансов сопутствующего СРК с клинически диагностированным синдромом хронической усталости составляет 6,5 и еще выше при подозрении или установленном диагнозе хронической усталости [29].

2.3. Сопутствующие психические заболевания при СРК

Связь между СРК и сопутствующими психическими заболеваниями хорошо известна. Исследования показали, что 44 % [30] пациентов с СРК имеют психиатрический диагноз, в то время как до 69,6 % [31] имеют психологическую коморбидность (т. е. высокие показатели тревожности или депрессии). Сопутствующие психологические нарушения у пациентов с СРК связаны с более плохим прогнозом, а также такие пациенты также с большей вероятностью обращались к гастроэнтерологу и получали больше вариантов лечения [31].

Среди пациентов, соответствующих критериям СРК, у 26–45,5 % наблюдаются симптомы, характерные для депрессии, а у 30–39,1 % — симптомы, характерные для тревожного расстройства [30,32,33]. Эти показатели значительно выше, чем оцениваемая распространенность депрессии (6,4–21 %) [33,34,35] и тревожного расстройства (7,3–20,8 %) [33,36] в общей популяции. В одном исследовании, включавшем 2005 участников, показано, что генерализованное тревожное расстройство (на основе критериев DSM-IV) встречалось более чем в пять раз чаще у пациентов с СРК (ОШ: 5,84, p < 0,001) [37].

Несмотря на несколько исследований, в которых показана связь СРК с расстройствами настроения и тревожными расстройствами, имеется мало данных, подтверждающих связь между посттравматическим стрессовым расстройством (ПТСР) и СРК. В одном когортном исследовании с участием 50 пациентов, которые соответствовали критериям СРК, показано, что у 44 % пациентов имеется травма в анамнезе, а у 36 % выставлен диагноз ПТСР [38]. Сходные данные получены в исследовании с участием 339 женщин-ветеранов: 51 % участниц с симптомами, соответствующими СРК, соответствовали критериям ПТСР (на основе Миссисипской шкалы для оценки ПТСР, связанного с боевыми действиями) по сравнению с 30,9 % ветеранов без СРК [39]. В другом исследовании с участием 337 женщин-ветеранов, получавших лечение в Центре по делам ветеранов, продемонстрировано, что наличие травмы в анамнезе является независимым фактором риска развития СРК и сопровождается 50–115 % избыточным риском в зависимости от типа травмы [40]. В частности, наблюдалась четкая связь между предшествующей сексуальной травмой и СРК [40,41].

Хотя ясно, что существует связь между симптомами СРК и психологическими сопутствующими заболеваниями, направленность этой связи неизвестна. Высказано предположение, что снижение качества жизни пациентов с СРК [42,43,44] может привести к более высоким показателям депрессии и тревожности в этой популяции. Однако также вероятно, что психическое расстройство может влиять на симптомы СРК непосредственно через ОКМ, как обсуждается ниже. Во время пандемии COVID-19 было обнаружено, что у пациентов с СРК ухудшаются как психологические, так и желудочно-кишечные симптомы [43,45]. В одном исследовании показано, что у пациентов с диагнозом СРК в соответствии с Римскими критериями IV наблюдалось повышение уровня тревожных симптомов (81 %) по шкале GAD-7 и депрессивных симптомов (67 %) по шкале PHQ-9 [43]. Также отмечалось усиление боли в животе (48 %), диарея (45 %) и запор (44 %) [43].

3. Патофизиология СРК

Патофизиология функциональных нарушений ЖКТ, включая СРК, сложна и многофакторна. Хотя все аспекты недостаточно изучены, считается, что развитие заболевания обусловлено нарушением регуляции вегетативной нервной системы, а также с желудочно-кишечными, экологическими и генетическими факторами [13,46].

Взаимодействия между центральной нервной системой и кишечной нервной системой образуют петлю обратной связи через ОКМ, участвующей в развитии многих изменений в функции кишечника, которые приводят к СРК [46]. Энтеральная нервная система (ЭНС), которая составляет самый большой компонент периферической нервной системы, представляет собой нейронную сеть, состоящую из ганглиозных и аганглиозных сплетений в стенке кишечника, и играет неотъемлемую роль в функции желудочно-кишечного тракта. ЭНС состоит из кишечных нейронов и глиальных клеток, которые играют роль в подвижности кишечника, а также регуляции секреции, абсорбции и иммунной функции. Установлена связь нарушения регуляции ЭНС с несколькими расстройствами пищеварения, а в последнее время описана связь с развитием заболеваний вне желудочно-кишечного тракта, включая нейродегенеративные заболевания. В то время как ЭНС функционирует как независимая нейронная сеть, она также взаимодействует с симпатической и парасимпатической нервными системами для поддержания гомеостаза [47].

3.1. Ось кишечник-мозг

Двунаправленная связь между нервной системой и кишечником называется осью кишечник-мозг (ОКМ). ОКМ включает головной мозг (центральную нервную систему), нейроэндокринную и нейроиммунную системы, вегетативную нервную систему, энтеральную нервную систему и кишечный микробиом [13,48,49]. Передача сигналов по этим путям создает сложную нейронную, гормональную и иммунологическую сеть, обеспечивающую двунаправленную модуляцию функций желудочно-кишечного тракта и центральной нервной системы [49].

Ключевую роль в сигнальном пути кишечник-мозг играет гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось (ГГН ось). ГГН ось представляет собой нейроэндокринную систему, отвечающую за поддержание гомеостаза посредством нескольких физиологических каскадов, причем одним из ключевых компонентов является регуляция реакции на стресс. Стресс стимулирует выделение гипоталамусом кортикотропин-релизинг-гормона (КРГ), который впоследствии индуцирует высвобождение адренокортикотропного гормона (АКТГ) в передней доли гипофиза. АКТГ в свою очередь стимулирует секрецию надпочечниками кортизола, основного гормона стресса в организме. Показано, что у пациентов с СРК повышен уровень кортизола, а также провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-6 и ИЛ-8, и нейротрансмиттеров (т. е. норадреналина, серотонина) [50]. Активация этих клеточных эффекторов может привести к нарушению регуляции ГГН оси, что вызывает многие из последующих эффектов, связанных с патогенезом СРК.

Высокая частота сопутствующих психических заболеваний у пациентов с СРК, вероятно, также связана с осью кишечник-мозг. Хотя ранее считалось, что СРК является желудочно-кишечным проявлением психических нарушений [13], данные свидетельствуют о том, что диагноз СРК часто предшествует появлению психических симптомов у большой подгруппы пациентов [13]. Точный механизм реализации связи ОКМ с психологическими нарушениями не совсем понятен, но, вероятно, он связан со стрессовыми реакциями гипоталамуса, как описано выше. Аберрантный метаболизм нейротрансмиттеров также может играть определенную роль; как показано в [42,51], имеются данные о том, что повышенные уровни провоспалительных цитокинов, наблюдающиеся при СРК, могут усиливать разрушение триптофана, что в свою очередь влияет на уровень серотонина [42].

3.2. Факторы, участвующие в патофизиологии СРК

Нарушение регуляции ОКМ модифицирует моторные, сенсорные, вегетативные и секреторные функции желудочно-кишечной системы [49], что в свою очередь приводит к изменению моторики и проницаемости кишечника, висцеральной чувствительности и состава микробиоты кишечника, а все данные факторы играют роль в патогенезе СРК [50]. Считается, что изменения моторики кишечника, обычно наблюдаемые при СРК, опосредованы нарушением метаболизма серотонина (5-HT). Серотонин высвобождается из энтерохромаффинных клеток ЭНС для стимуляции перистальтики кишечника и модуляции секреторной и сосудорасширяющей функции [52]. Нарушение регуляции ЭНС может привести к увеличению или уменьшению секреции 5-HT, что может проявляться в виде диареи или запора соответственно [52].

Имеются также данные о том, что определенную роль при СРК могут играть низкоактивное воспаление и иммунная дисфункция [13]. Обнаружено, что у пациентов с СРК повышены уровни провоспалительных цитокинов, что может быть частично связано со стрессом [13,50]. Психологический стресс активирует воспалительный каскад, который приводит к увеличению продукции воспалительных цитокинов через ГГН ось. Примерно 10 % случаев СРК обусловлены перенесенной инфекцией на фоне недавнего желудочно-кишечного заболевания, которое часто приводит к воспалению слизистой оболочки и системному воспалению [53]. Изменения в микробиоме кишечника также приводят к определенным воспалительным и иммунологическим изменениям [13,54], которые могут нарушить барьерные свойства слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, увеличивая проницаемость кишечника. Это, в свою очередь, может нарушать желудочно-кишечный гомеостаз и регуляцию ноцицептивных путей головного мозга и кишечника, что приводит к висцеральной гиперчувствительности или усилению болевых ощущений в желудочно-кишечном тракте, как это часто наблюдается при СРК [13]. Например, было обнаружено, что пациенты с СРК имеют более низкий болевой порог, что подтверждается измеренной реакцией на растяжение толстой кишки [55,56].

Кроме того, имеются данные о том, что определенную роль в СРК играет нарушение регуляции микробиоты кишечника. Микробиота кишечника взаимодействует с ЭНС и ЦНС через ОКМ. Имеются данные о том, что колонизация бактериями способствует нормальному развитию ЭНС и ЦНС [57]. Микробиота кишечника взаимодействует с центральной нервной системой для поддержания гомеостаза кишечника и участвует в синтезе и регуляции нейротрансмиттеров, иммунной функции, поддержании кишечного барьера, модуляции ноцицептивных сенсорных путей, участвующих в висцеральной боли, а также проницаемости и моторики кишечника [57]. Кроме того, высвобождение нейротрансмиттеров в рамках реакции на стресс было связано с экспрессией патогенных бактерий, таких как Pseudomonas aeruginosa и Campylobacter jejuni [57].

Считается, что СРК имеет генетический компонент с повышенным риском для нескольких поколений родственников [58,59]. Более 60 генов-кандидатов были связаны с СРК с различными уровнями подтверждающих доказательств. Одним из примеров является ген TNFSF15, кодирующий белок TY1A, который участвует в активации опосредованного иммунными клетками воспалительного ответа в слизистой оболочке кишечника [60]. Рассматриваемые гены обычно участвуют в метаболизме серотонина, активации иммунной системы слизистых оболочек и воспалительных реакциях, а также в передаче сигналов посредством нейропептидов [60].

Диета также играет ключевую роль в патогенезе СРК, при этом большинство пациентов знают о диетических триггерах своих симптомов. Описана связь употребления короткоцепочечных углеводов или «ферментируемых олигосахаридов, дисахаридов, моносахаридов и полиолов» (FODMAP) с ухудшением симптомов СРК. FODMAP плохо всасываются в тонкой кишке, что приводит к увеличению всасывания воды и образования газов путем ферментации в толстой кишке [61,62] и может способствовать появлению некоторых симптомов СРК, включая боль в животе и вздутие живота [13]. Осмотические эффекты употребления FODMAP также могут приводить к растяжению и нарушению моторики кишечника [13].

4. Микробиом кишечника человека

Микробиом кишечника содержит множество кишечных микроорганизмов, включая вирусы, бактерии, грибы и простейшие, которые существуют совместно и осуществляют метаболизм поступающих с пищей питательных веществ и лекарственных средств, поддерживают структурную целостность слизистой оболочки кишечника, участвуют в иммуномодуляции и защите от патогенных микроорганизмов [63]. Хотя до настоящего времени идентифицирована и охарактеризована только одна треть видов бактерий, в желудочно-кишечном тракте в основном присутствуют Firmicutes (64 %), Bacteroidetes (23 %), Proteobacteria (8 %) и Actinobacteria (3 %) [13].

Дисбаланс кишечной флоры может привести к дисбиозу, проявляющемуся исчезновением или чрезмерным ростом конкретного организма, снижением микробного разнообразия или генетическими мутациями [64]. Последние данные свидетельствуют о том, что дисбиоз кишечника может играть роль в патогенезе СРК. Комменсальные организмы, которые обычно колонизируют кишечник, модулируют сигнальные молекулы и метаболиты, которые являются ключевыми для поддержания гомеостаза кишечника и развития иммунной системы слизистой оболочки [54]. Даже небольшие нарушения в микробиоме кишечника могут привести к воспалительным изменениям, которые вызывают окислительный стресс, повышают проницаемость кишечника и могут сопровождаться бактериальной транслокацией через поверхность слизистой оболочки [54].

В составе микробиома кишечника у пациентов с СРК были обнаружены ключевые различия. Хотя ученые недавно идентифицировали сигнатуру микробиома кишечника, которая может быть связана с тяжелым СРК [65], характеристика микробиома кишечника при СРК остается непостоянной, и четкая сигнатура не описана [66]. В оригинальном исследовании 80 пациентов с СРК и 65 контрольных пациентов без СРК Jeffery и соавт. обнаружили избыточный рост Ruminococcus gnavus и Lachnospiraceae и снижение количества Barnesiella intestinihominis и Coprococcus catus [67]. Мета-анализ, включающий 13 статей, показал снижение количества Bifidobacterium, Lactobacillus и Faecalibacterium prausnitzii у пациентов с СРК [68]. В другом мета-анализе 16 статей суммарно по 777 пациентам с СРК были обнаружено повышение количества Firmicutes и снижение числа Bacteroidetes (с повышенным соотношением Firmicutes:Bacteroidetes) на уровне типа. Они также выявили несколько изменений на более низких таксономических уровнях, включая повышенное число Clostridia и Clostridiales и снижение количества Bacteroidia и Bacteroidales [69]. Аналогичным образом, метаанализ 23 исследований с участием 1340 пациентов показал более низкие уровни Lactobacillus и Bifidobacterium, а также более высокие уровни Escherichia coli и Enterobacter по результатам анализа микробиома кишечника у пациентов с СРК по сравнению со здоровыми контрольными субъектами. Эти исследователи не обнаружили различий в уровнях Bacteroides или Enterococcus в кале [70].

Хотя имеются данные о том, что микробиом у пациентов с СРК и в контрольной группе различается, в большинстве исследований не удалось найти существенных различий между подтипами СРК [67,69,71,72]. Важно отметить, что невозможность обнаружить статистически значимых различий между фенотипами микробиома у пациентов с СРК может быть частично обусловлена отсутствием общепринятых методик. В настоящее время для анализа кишечного микробиома используется полная шотган-метагеномика; однако этот подход опирается на биоинформационные источники для интерпретации данных, которые имеют свои собственные ограничения [73,74]. Еще один момент, который следует учитывать, заключается в том, что таксономический состав сам по себе не может объяснить различия в функциональных фенотипах между индивидуумами, и поэтому при исследовании этих функциональных различий важно использовать метагеномику, метатранскриптомику и метаболомику. Недавнее исследование показало, что наблюдались изменения не только в составе микробиома пациентов с СРК, но и в метаболитах и транскриптах, которые связаны с употреблением фруктоолигосахаридов у пациентов с СРК. В этой группе также обнаружены различия метатранскриптомов и метаболомов между подтипами СРК-Д и СРК-З [74].

Ученые также определили роль, которую кишечный виром может играть при СРК, отметив значительно меньшее альфа-разнообразие, а также различное бета-разнообразие у пациентов с СРК, причем наиболее распространенными вирусными кластерами были семейства Siphoviridae, Myoviridae и Podoviridae [72]. Также важно отметить возможную связь между микробиомом кишечника и психологическими нарушениями. В одном исследовании показано, что фекальная микробиота пациентов с СРК-Д была аналогичной таковой у пациентов с депрессией. В обоих случаях наблюдалось меньшее общее разнообразие и повышенное количество Bacteroides, Prevotella или недоминантной микробиоты [75]. Кроме того, Peter и соавт. обнаружили, что микробиом кишечника у пациентов с СРК значительно коррелирует с психологическим стрессом, тревогой и депрессией [76]. Для понимания значимости этой связи в развитии СРК и/или психических расстройств необходимы дополнительные данные. Учитывая значительную вариабельность данных о микробиоме при СРК, необходимы дальнейшие исследования, включающие метаболомное, метатранскриптомное и метагеномное секвенирование, для лучшего изучения характерной сигнатуры кишечного микробиома и понять его роль при различных заболеваниях.

4.1. Избыточный рост бактерий в тонкой кишке

Избыточный рост бактерий в тонкой кишке (small intestinal bacterial overgrowth — SIBO) является еще одним клиническим состоянием, характеризующимся дисбиозом кишечника, определяемым как избыток бактерий в тонкой кишке. SIBO возникает вторично по отношению к ферментации употребляемых с пищей углеводов в кишечнике, что приводит к выработке газа, которая проявляется в виде боли в животе, вздутия живота, метеоризма и нарушения частоты или характера стула [77]. Диарея встречается чаще, чем запор, и связана с иммунной активацией, воспалением, повышенной кишечной проницаемостью, энтеротоксическими бактериальными штаммами и деконъюгацией желчных солей [77]. В то время как SIBO традиционно диагностируется на основе прямого отбора и культивирования образцов материала из тощей кишки, в настоящее время его чаще оценивают с помощью неинвазивных тестов, включая водородные дыхательные тесты с лактулозой и глюкозой [78,79].

SIBO предположительно играет роль в патогенезе СРК, однако взаимосвязь между SIBO и СРК является недостаточно четкой и остается спорной. СРК и SIBO часто наблюдаются одновременно. В одном мета-анализе 48 исследований с участием более 6500 пациентов с SIBO, было обнаружено, что у 49 % пациентов, диагноз которым выставлен с помощью дыхательного теста с лактулозой, и у 19 % пациентов, диагноз которым выставлен с помощью дыхательного теста с глюкозой, также был СРК [80].

Описанная в литературе распространенность SIBO среди пациентов с диагнозом СРК составляет от 4 до 78 %, и, учитывая такую вариабельность, методологию исследований часто подвергается тщательной проверке [79]. Кроме того, в исследованиях показано, что у пациентов с СРК чаще отмечаются отклонения от нормы дыхательного теста по сравнению со здоровыми субъектами [81,82]. Кроме того, имеются данные о том, что у пациентов, у которых наблюдалась нормализация ранее не соответствующего норме дыхательного теста с лактулозой, впоследствии наблюдалось уменьшение симптомов СРК после лечения неомицином [81]. Как описано ранее, понятно, что микробиом кишечника изменяется при СРК. Имеются данные о том, что общее количество видов и бактериальных колоний в тонком кишечнике коррелирует с более размягченным стулом по Бристольской шкале [83], что может объяснить, почему у пациентов с SIBO и СРК может наблюдаться размягченный стул. Кроме того, пациенты с СРК чаще принимают ингибиторы протонной помпы из-за сопутствующей функциональной диспепсии, что может способствовать развитию у них SIBO из-за их мощных антисекреторных эффектов и гипохлоргидрии [84].

Связь между SIBO и СРК является общепризнанной [78,79], однако охарактеризовать эту взаимосвязь по-прежнему сложно. Поскольку СРК является клиническим диагнозом, основанным на симптомах и не зависящим от дополнительного тестирования, исключение SIBO и других органических причин не требуется. Хотя было высказано предположение, что у некоторых пациентов с SIBO может быть некорректно диагностирован СРК из-за отсутствия тестирования, это явление не будет учитывать все аспекты патофизиологии СРК, такие как биопсихосоциальная модель или висцеральная гиперчувствительность. Более того, это не объясняет, почему пациенты с СРК отвечают на лечение, которое не нацелено на чрезмерный рост бактерий. Необходимы высококачественные исследования для дальнейшего выяснения этих сложных взаимоотношений.

4.2. Эпидемиологические факторы, влияющие на микробиом

4.2.1. Возраст

Микробиом кишечника значительно изменяется на протяжении всей жизни человека и участвует в процессе старения. Учитывая широкую межиндивидуальную вариабельность микробиома, сложно определить точную роль, которую играют вариации в микробиоме кишечника при старении. Показано, что чем старше хронологический возраст, тем выше биоразнообразие кишечника; однако было обнаружено, что общее богатство микробиома кишечника уменьшается с биологическим возрастом с поправкой на хронологический возраст [85]. Это может указывать на влияние возрастного дисбиоза кишечника на здоровье и продолжительность жизни человека. Поскольку дисбиоз кишечника, вероятно, вызывает воспалительный и иммунологический ответ, это может привести к возрастной дегенерации и эпигенетическим изменениям, связанным с патологическим старением.

В систематическом обзоре 27 исследований Badal и соавт. обнаружили несколько различий в составе микробиоты в разных возрастных группах, в первую очередь увеличение количества Akkermansia и относительное снижение числа Faecalibacterium, Bacteroidaceae и Lachnospiraceae [86]. Другое исследование, в котором оценивались различия микробиома в разных возрастных группах у 153 взрослых, сгруппированных по возрасту в годах (< 50, 50–65, 66–80, > 80 лет), показало, что концентрация конкретных бактерий (Bifidobacterium, Faecalibacterium, группа Bacteroidesи кластер XIVa Clostridium) снижалась с возрастом во всех группах вплоть до когорты лиц старше 80 лет [87]. У взрослых старше 80 лет концентрация некоторых бактерий (т. е. группы Akkermansia и Lactobacillus) увеличивалась и была связана со значительным снижением уровня короткоцепочечных жирных кислот [87]. Интересно, что вариабельность состава микробиома пожилых людей намного выше, чем у молодых людей [88,89]. Было обнаружено, что долгожители имеют особенно отличительный микробиом с обилием факультативных анаэробов, включая патобионтов и сниженнием количества Faecalibacterium prausnitzii [89].

4.2.2. Пол

В нескольких исследованиях показано, что пол может играть важную роль в характеристике разнообразия микробиоты кишечника у людей. На основе проекта «Микробиом человека» NIH исследователи проанализировали 300 человек с использованием секвенирования гена 16S рРНК и обнаружили, что у мужчин в три раза чаще экспрессируется сообщество типа D, которое содержит меньше видов Bacteroides и больше Prevotella [90]. В популяционном метагеномическом анализе в рамках бельгийского проекта Belgian Flemish Gut Flora Project и голландского исследования Dutch LifeLines-DEEP Study пол занимал 10-е место по выраженности эффекта среди 69 переменных, которые могут играть значимую роль в вариабельности микробиоты кишечника [91]. Однако данные в значительной степени противоречивы, так как в нескольких исследованиях в США, Италии, Испании, Японии и Китае получены неоднозначные результаты [92,93,94,95,96,97]. Несмотря на эти неоднозначные данные, исследования гендерных различий при СРК показывают, что СРК чаще встречается у женщин, чем у мужчин (в 1,5–3 раза), и его не следует упускать из виду как фактор, способствующий микробному разнообразию при СРК [2,4].

4.2.3. Этническая принадлежность

Хотя данный аспект недостаточно изучен, имеются сведения о том, что определенную роль в составе микробиома кишечника играет этническая принадлежность. Исследования показывают значительные различия в региональной распространенности СРК, в частности, 17,5 % (95 % ДИ от 16,9 % до 18,2 %) в Латинской Америке, 9,6 % (от 9,5 % до 9,8 %) в Азии, 7,1 % (от 8,0 % до 8,3 %) в Северной Америке/Европе/Австралии/Новой Зеландии и 5,8 % (от 5,6 % до 6,0 %) на Ближнем Востоке и в Африке [1], что, вероятно, отчасти связано с генетическими различиями. Поскольку диета, образ жизни, генетика и социальные детерминанты здоровья часто являются общими для конкретных этнических групп, трудно понять их влияние на микробиом кишечника. В одном исследовании, в котором изучали данные о 16S РНК микробиоты кишечника 1673 человек в двух наборах данных, были обнаружены небольшие, но статистически значимые различия в микробиоме кишечника у разных этнических групп [98]. В другом исследовании также с использованием секвенирования 16S РНК для анализа микробиома кишечника голландских иммигрантов первого поколения было обнаружено, что индивидуальные различия в микробиоме кишечника могут быть частично объяснены этническими различиями, включая различия в α-разнообразии [99].

Аналогичным образом, в одном исследовании с участием 73 детей европеоидной расы и 182 детей южноазиатского происхождения из двух когорт лиц, рожденных в Канаде, при рождении были обнаружены более высокие уровни молочнокислых бактерий у детей южноазиатского происхождения и Clostridiales у детей европеоидной расы [100]. Понимание роли этнической принадлежности в микробиоме кишечника может помочь определить, почему определенные этнические группы предрасположены к конкретным заболеваниям желудочно-кишечного тракта. Например, в одном исследовании показано, что у жителей островов Азиатско-Тихоокеанского региона количество Odoribacteriaceae и Odoribacter ниже по сравнению с таковым у выходцев из Латинской Америки и представителей европеоидной расы, что может объяснить повышенную тяжесть язвенного колита у американцев азиатского происхождения. [98]. С другой стороны, в другом небольшом исследовании были обнаружены сходные изменения в микробиоме кишечника, в частности, увеличение количества Gammaproteobacteria и Fusobacteria в микробиоме пациентов с болезнью Крона корейского происхождения по сравнению с западной популяцией [101]. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять, как изменения в микробиоме кишечника, связанные с этническими различиями, могут влиять на развитие и тяжесть СРК.

4.2.4. Диета

Как краткосрочная, так и долгосрочная диета оказывают значительное влияние на микробиом кишечника. Диета с низким содержанием FODMAP (ферментируемые олигосахариды, дисахариды, моносахариды и полиолы) часто входит в терапию первой линии при СРК (см. ниже «Микробиом как мишень для лечения СРК»). Потребление белков растительного происхождения связано с увеличением количества комменсальных микроорганизмов, таких как Bifidobacterium и Lactobacillus, и уменьшением количества патогенных организмов, таких как Bacteroides fragilis и Clostridium perfringens, тогда как потребление белка животного происхождения связано с увеличением количества Bacteroides, Alistipes и Bilophila в кале [102]. С другой стороны, диета с высоким содержанием жиров связаны с увеличением количества анаэробов и Bacteroides в кишечнике [102]. Диета с высоким содержанием клетчатки сопровождается повышением концентрации Bifidobacterium и Lactobacillus [103]. Кроме того, диеты с низким содержанием жиров/высоким содержанием клетчатки связаны с более высоким биоразнообразием кишечника [103]. Диета является модифицируемым фактором, который модулирует микробиом кишечника, что делает ее хорошим кандидатом в качестве терапевтического вмешательства при состояниях с сопутствующим дисбиозом.

4.2.5. Пренатальные и постнатальные факторы

Формирование микробной колонизации и разнообразия начинается внутриутробно [104]. Колонизация нормальной микрофлоры в раннем возрасте имеет решающее значение для развития нормальной ОКМ [105]. До рождения на развитие кишечника влияют пренатальные факторы. Неудивительно, что диета матери во время беременности влияет на микробиом кишечника младенца [106,107]. ИМТ до беременности также связан с изменениями микробиома мекония как на уровне рода, так и на уровне вида [108]. Флора полости рта матери также может влиять на колонизацию кишечника, поскольку микробиом плаценты колонизируется бактериями микробиома полости рта, когда плод начинает глотать амниотическую жидкость в третьем триместре [105].

Предполагается, что способ родоразрешения (вагинальные роды или кесарево сечение) также влияет на микробиоту младенца [109]. В одном исследовании с участием 596 здоровых доношенных детей сравнивали состав микробиоты кала у детей, рожденных как через естественные родовые пути, так и путем кесарева сечения [110]. В образцах у детей, рожденных путем вагинальных родов, было больше бактерий рода Escherichia (E. coli), Bifidobacterium (B. longum/breve) и Bacteroides/Parabacteroides (B. vulgatus, P. distasonis) [110], что также было показано и в других исследованиях [111,112]. Напротив, у детей, рожденных с помощью кесарева сечения, микробиота кишечника напоминала внутрибольничные микроорганизмы, такие как Enterococcus (E. faecalis, E. faecium), Staphylococcus epidermis, Streptococcus parasanguinis, Klebsiella (K. oxytoca, K. pneumoniae), Enterobacter cloacae и Clostridium perfringens, а также отмечалось снижение количества комменсальных бактерий [110], что напоминает микробиоту кожи [113]. В другом исследовании показано, что способ родоразрешения и прекращение грудного вскармливания были ключевыми факторами формирования микробиоты младенца, напоминающей микробиоту взрослого, указывая на то, что состав микробиома кишечника является неслучайным событием [112]. Хотя необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять влияние этих изменений в микробиоме на развитие СРК, предварительные данные указывают на то, что такие факторы, как более короткая продолжительность грудного вскармливания, рождение путем кесарева сечения или низкая масса тела при рождении, связаны с повышенным развитием СРК во взрослом возрасте [114,115].

4.3. Микробиом как мишень лечения СРК

4.3.1. Диета

Большинство (60 %) пациентов с СРК указывают диетические триггеры своих желудочно-кишечных симптомов [116]. Диета с низким содержанием FODMAP (ферментируемые олигосахариды, дисахариды, моносахариды и полиолы) часто рекомендуется для лечения СРК. Эти короткоцепочечные углеводы (FODMAP) плохо всасываются в тонкой кишке, увеличивая осмоляльность содержимого кишечника, что приводит к повышению всасывания воды и образования газов вследствие ферментации в толстой кишке [61,62]. Так, было показано, что исключение их из рациона уменьшает симптомы СРК.

В одном мета-анализе 22 исследований (6 РКИ и 16 нерандомизированных исследований) показано, что у пациентов, которые придерживались диеты с низким содержанием FODMAP, были более низкие общие показатели тяжести симптомов в дополнение к улучшению качества жизни и снижению выраженности боли в животе [117]. Другой мета-анализ, включающий данные 9 РКИ, показал, что диета с низким содержанием FODMAP привела к значительному улучшению симптомов со стороны ЖКТ, боли в животе и качества жизни, связанного со здоровьем, по сравнению с другими диетами [116]. Учитывая проблемы, связанные с соблюдением диеты с низким содержанием FODMAP, в недавних исследованиях сравнивалась диета с низким содержанием FODMAP с другими модифицированными, но менее ограничительными диетами для облегчения симптомов СРК. В одном небольшом РКИ, в котором сравнивали диету с низким содержанием FODMAP с диетой с низким содержанием лактозы у 29 пациентов с СРК, было обнаружено, что обе диеты значительно снижали количество баллов по шкале оценки тяжести СРК (IBS-SSS) в одинаковой степени; однако диета с низким содержанием FODMAP была более эффективной в снижении боли в животе и вздутия живота, чем диета с низким содержанием лактозы [118]. В другом РКИ, в котором сравнивали диету с низким содержанием FODMAP с модифицированной диетой NICE (диета, модифицированная из руководств Национального института здравоохранения и совершенствования медицинской помощи, в которой рекомендуется принимать пищу часто небольшими порциями, избегать известных триггеров, алкоголя и кофеина) у пациентов с СРК-Д, было обнаружено, что обе диеты сопровождались улучшением симптомов; однако диета с низким содержанием FODMAP была более эффективной в облегчении боли в животе и вздутия живота по сравнению с диетой mNICE [119]. Аналогичным образом, метаанализ 10 исследований, сравнивающих диету FODMAP с традиционной диетой при СРК (то есть с высоким содержанием клетчатки и низким содержанием жиров), показал, что, хотя оба могут быть эффективными, показатели IBS-SSS были значительно ниже в группе, получавшей диету FODMAP [120]. С другой стороны, небольшое исследование с участием 28 пациентов, которые получали три диеты (диета с низким содержанием FODMAP, диета без глютена и сбалансированная диета) в течение 4 недель, показало, что все три диеты уменьшают симптомы боли в животе и вздутия живота, тяжесть симптомов и улучшают качество жизни; однако 86 % пациентов предпочли сбалансированную диету [121].

Было высказано предположение, что микробиом кишечника может быть использован в качестве биомаркера для определения того, у каких пациентов с СРК можно получить наилучший результат от диеты с низким содержанием FODMAP. Одно исследование, посвященное изучению эффектов диеты с низким содержанием FODMAP у детей с СРК, показало, что у участников, у которых наблюдалось улучшение симптомов на фоне диеты FODMAP, были более высокие уровни специфических таксонов (Bacteroides, Ruminococcaceae, Faecalibacterium prausnitzii), которые связаны с более быстрым сахаролитическим метаболизмом [122]. К сожалению, влияние диеты с низким содержанием FODMAP на микробиом в отношении облегчения симптомов остается неясным. Исследования показали снижение уровня люминальных Bifidobacteria после диеты с низким содержанием FODMAP [116], что противоречит здравому смыслу, поскольку обнаружено, что число люминальных Bifidobacteria ниже у пациентов с СРК по сравнению со здоровыми людьми, а введение про- и пребиотиков, содержащих высокие концентрации Bifidobacteria, сопровождалось уменьшением выраженности симптомов [123]. Несмотря на существенные доказательства того, что диета с низким содержанием FODMAP может улучшить симптомы у пациентов с СРК, необходимы дальнейшие исследования для изучения долгосрочных эффектов модуляции диеты на состав микробиома и влияние этих изменений на симптомы СРК.

4.3.2. Пре- и пробиотики

Пребиотики — это неперевариваемые соединения, состоящие из углеводов (фруктоолигосахариды [ФОС] и галактоолигосахариды [ГОС]), которые стимулируют рост бактерий [123]. Как описано выше, в микробиоме пациентов с СРК были отмечены более низкие уровни Bifidobacteria и Lactobacilli по сравнению со здоровыми людьми. Поскольку было обнаружено, что уровни этих бактерий увеличиваются при употреблении в пищу ФОС и ГОС [123,124], пребиотики были предложены в качестве возможного лечения СРК. Выдвинуто предположение, что помимо модуляции микробиома противовоспалительное и антиоксидантное действие пребиотиков может оказать положительный эффект на симптомы СРК [125]. Пребиотики также изменяют консистенцию стула, увеличивая его объем и содержание воды, что может быть полезно при СРК с преобладанием запоров [66,125].

Данные о роли пребиотиков в качестве потенциального лечения СРК скудны и противоречивы. В нескольких исследованиях не было обнаружено существенных изменений в симптомах СРК при введении пребиотиков по сравнению с плацебо [126,127]. Silk и соавт. в перекрестном контролируемом исследовании в параллельных группах с участием 44 пациентов с СРК обнаружили, что у пациентов, получавших пребиотик транс-ГОС 3,5 г/сут или 7 г/сут в течение 12 недель, значительно повысилась концентрация Bifidobacteria в стуле по сравнению с группой плацебо [128]. Примечательно, что у участников, получавших пребиотик в низких дозах (3,5 г/сут), наблюдались значительные изменения в консистенции стула, снижение метеоризма, снижение совокупного балла симптомов (боль в животе, вздутие живота, легкость дефекации) и улучшении баллов по общей субъективной оценке (SGA) [128]. У тех, кто получал пребиотик в высоких дозах (7 г/сут), улучшились показатели SGA и тревожности [128].

Пробиотики представляют собой живые микроорганизмы, которые при употреблении внутрь обеспечивают полезные эффекты, специфичные для микробиоты кишечника. Недавний мета-анализ 35 РКИ показал, что потребление пробиотиков приводит к значительному улучшению симптомов СРК, включая боль в животе, вздутие живота и метеоризм [129], эти данные согласуются с результатами нескольких других мета-анализов [130,131,132,133]. Роль кишечника в передаче сигналов головного мозга связана с потреблением пробиотиков.

Пробиотики также, по-видимому, оказывают влияние на настроение через ОКМ. Например, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование взрослых с СРК, получавших пробиотик Bifidobacterium longum NCC3001, продемонстрировало снижение показателей депрессии и уменьшение ответа в миндалине и лобно-лимбических областях, наблюдаемого на фМРТ при воздействии отрицательных эмоциональных стимулов [134]. Однако тревожность и качество жизни с СРК в группе, получавшей пробиотики, не изменились [134]. Хотя в настоящее время нет установленных рекомендаций по использованию пробиотиков при лечении депрессии, мета-анализ показал, что пробиотики в сочетании с антидепрессантами оказывают значимое положительное влияние на симптомы депрессии [135].

В дополнение к модуляции состава микробиома было предложено несколько других теорий относительно пользы пробиотиков при симптомах СРК. Было высказано предположение, что пробиотики улучшают барьерную функцию слизистой оболочки и снижают проницаемость кишечника — явления, связанные с патогенезом СРК [132,133]. Имеются также данные о том, что пробиотики индуцируют выработку цитокинов, включая ИЛ-10, модулируя иммунный ответ хозяина [136].

Несмотря на данные многих РКИ о том, что пробиотики оказывают благоприятное воздействие на контроль симптомов у пациентов с СРК, имеется значительная вариабельность результатов исследований, что требует дальнейшего уточнения для использования в лечении. Ford и соавт. в мета-анализе 37 исследований с участием 4403 пациентов обнаружили статистически значимое симптоматическое улучшение, связанное с использованием пребиотиков; однако отмеченная значительная неоднородность, а также заметная предвзятость публикаций или другие эффекты небольших исследований ставят под сомнение общую достоверность данных [137]. Для иллюстрации некоторых конкретных расхождений между наборами данных Asha et al. показали, что применение пробиотиков, содержащих лактобактерии, сопровождались уменьшением боли в животе, метеоризма и повышением качества жизни, тогда как бифидобактерии уменьшили позывы к дефекации и общие симптомы СРК [132]. Таким образом, авторы постулировали, что пробиотики, содержащие несколько видов микроорганизмов, могут обеспечить более выраженное улучшение симптомов СРК. С другой стороны, Zhang и соавт. обнаружили, что пробиотики, содержащие один вид микроорганизмов, более эффективны в отношении общего ответа симптомов по сравнению с пробиотиками, содержащими несколько видов микроорганизмов [130]. Zhang и соавт. также показали, что более короткая продолжительность лечения (т. е. менее 8 недель) может быть более эффективной в отношении общих симптомов и качества жизни [130].

Учитывая ограниченность имеющихся данных и значительную неоднородность существующих исследований, использование пребиотиков и пробиотиков для лечения СРК не является общепринятым в гастроэнтерологическом сообществе. В настоящее время Американская гастроэнтерологическая ассоциация не имеет официальных рекомендаций относительно использования пробиотиков для лечения СРК [138]. Фактически, руководства Американского колледжа гастроэнтерологии рекомендуют не использовать пробиотики для лечения СРК, признавая, что их рекомендация является условной на основе очень низкого уровня доказательств [139]. Необходимы дополнительные крупномасштабные РКИ для дальнейшего уточнения роли пре- и пробиотиков в лечении СРК.

4.3.3. Антибиотики

Учитывая убедительные доказательства того, что дисбиоз может играть определенную роль в патогенезе СРК, антибиотики рассматривали в качестве потенциального средства лечения СРК. Обычно для лечения СРК используют антибиотик рифаксимин. Рифаксимин — пероральный антибиотик широкого спектра действия с незначительным системным всасыванием, благоприятным профилем побочных эффектов и низкой частотой резистентности [140]. Два двойных слепых многоцентровых рандомизированных контролируемых исследования (TARGET 1 и TARGET 2) изучали применение 550 мг рифаксимина по сравнению с плацебо у пациентов с СРК-Д три раза в день в течение 2 недель и обнаружили, что у пациентов в группе рифаксимина по сравнению с контрольной группой наблюдалось общее улучшение симптомов СРК (40,7 % по сравнению с 31,7 %, p < 0,001) через месяц после лечения [141]. Мета-анализ, в котором изучили данные пяти рандомизированных контролируемых исследований, включая данные исследований TARGET и сравнили рифаксимин с плацебо при лечении СРК, показал, что введение антибиотика приводило к статистически значимому улучшению симптомов СРК (ОР 0,84; 95 % ДИ 0,79–0,90) [137]. Данные, сравнивающие введение рифаксимина с другими антибиотиками, включая неомицин, доксициклин, амоксициллин/клавуланат и ципрофлоксацин, показали, что рифаксимин более эффективен и сопровождается меньшим риском развития резистентности [142]. Согласно исследованиям TARGET 1 и 2, лечение СРК рифаксимином также имеет благоприятный профиль побочных эффектов без сопутствующих случаев инфекции, вызванной Clostridium difficile [141]. В настоящее время Американский журнал гастроэнтерологии (American Journal of Gastroenterology) официально рекомендует использовать рифаксимин для лечения СРК-Д [139].

Точный механизм, с помощью которого антибиотики облегчают симптомы СРК, не совсем понятен. Было высказано предположение, что антибиотики изменяют микробный состав кишечника, уменьшая выработку вредных продуктов жизнедеятельности бактерий и изменяя воспалительные и иммунные реакции [141]. Имеются ограниченные данные, подтверждающие, что снижение выделения водорода при дыхательном тесте с лактулозой после введения антибиотиков сопровождается снижением симптомов СРК [81,143]. В исследованиях было обнаружено изменение микробиоты кишечника у пациентов с СРК после лечения рифаксимином. Одно исследование, в котором в образцах кала у пациентов с СРК обнаружено значительно большее видовое разнообразие (количество видов на образец) по сравнению со здоровыми контрольными субъектами, продемонстрировало значительное снижение разнообразия после лечения рифаксимином, несмотря на стабильное соотношение Bacteroidetes/Firmicutes [144]. Аналогичным образом, в другом исследовании было обнаружено более низкое относительное содержание отдельных бактерий непосредственно после лечения рифаксимином у пациентов с СРК; однако эти изменения не были стабильными до конца периода исследования, указывая на то, что изменения в составе кишечника могут быть временными [145]. Для дальнейшего определения влияния рифаксимина на микробиом необходимы дополнительные данные.

4.3.4. Трансплантация фекальной микробиоты

Трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ) — это процедура, при которой кал от здорового донора переносят в толстую кишку другого человека с целью изменения его кишечного микробиома. ТФМ изучалась как безопасное и эффективное лечение инфекции, вызванной Clostridium difficile [123]; однако только недавно она была изучена в качестве потенциального способа лечения СРК, а также ряда других желудочно-кишечных заболеваний.

Исследования, изучающие эффективность ТФМ у пациентов с СРК, показали противоречивые результаты (таблица 1). El-Salhy и соавт. в двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ с участием 165 пациентов, которым вводили 30 г ТФМ, 60 г ТФМ по сравнению с плацебо (собственные фекалии) через гастроскоп в соотношении 1:1:1, показали значительное улучшение симптомов СРК через 3 месяца после ТФМ в обеих экспериментальных группах по сравнению с плацебо [146]. В другом двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ Johnsen и соавт. распределили 90 пациентам (в соотношении 2:1) для получения ТФМ через колоноскоп или плацебо (собственные фекалии) и обнаружили значительное улучшение симптомов СРК на основе баллов IBS-SSS после ТФМ в экспериментальной группе [147]. Аналогичным образом, в другом двойном слепом РКИ Holvoet и соавт. обнаружили, что у пациентов с рефрактерным СРК, которым выполнено введение донорского кала через назоеюнальный зонд, наблюдалось значительное улучшение симптомов СРК, по сравнению с пациентами в группе плацебо, получавшими аутологичный стул [148]. С другой стороны, в двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ с участием 52 пациентов, получавших капсулы ТФМ по сравнению с плацебо в течение 12 дней, Halkjær и соавт. обнаружили значительное снижение баллов по шкале оценки тяжести СРК (IBS-SSS) и повышение качества жизни через 3 месяца у пациентов, получавших плацебо [149]. В двойном слепом РКИ Madsen и соавт. обнаружили, что ТФМ, вводимая в форме капсул в течение 12 дней, незначительно улучшала боль в животе, частоту стула или форму стула у пациентов с СРК от умеренной до тяжелой степени во время лечения или при контрольном обследовании через 1, 3 и 6 месяцев; однако они отметили статистически значимое улучшение частоты стула в группе ТФМ при сравнении данного показателя во время лечения с данными до лечения и через один месяц после него [150]. Аналогичным образом, мета-анализ, который объединил данные 254 пациентов в четырех исследованиях, не выявил значимого улучшения симптомов СРК у пациентов, получавших ТФМ, по сравнению с получавшими плацебо через 12 недель [151]. Другой мета-анализ данных 5 РКИ с участием 267 пациентов, показал отсутствие значимого улучшения симптомов СРК после ТФМ независимо от типа стула [152]. Учитывая большое количество противоречивых данных, необходимы дальнейшие исследования для определения возможной роли ТФМ в лечении СРК.

Таблица 1. Отдельные исследования трансплантации фекальной микробиоты.

Исследования, изучающие эффективность ТФМ у пациентов с СРК, не стандартизированы, используют различные дозировки и способы введения ТФМ, и в целом дают противоречивые результаты. В то время как El-Salhy et al. и Johnsen et al. обнаружили благоприятный клинический ответ на ТФМ по сравнению с плацебо, Halkjær и соавт. обнаружили статистически значимое улучшение симптомов СРК в группе плацебо по сравнению с ТФМ. Полная подборка зарегистрированных клинических исследований с NIH представлена в дополнительных материалах (веб-сайт NIH clinicaltrials.gov, по состоянию на 9 марта 2023 г.).

Сокращения: РКИ — рандомизированное контролируемое исследование; ТФМ — трансплантация фекальной микробиоты. * Определяется оценкой симптомов СРК. ** Определяется оценкой тяжести СРК. *** Определяется на основании данных в ежедневном дневнике симптомов. **** Определяется по боли в животе и частоте стула (ежедневный дневник симптомов) и формой стула (взвешенная оценка стула).

Чтобы лучше понять влияние ТФМ на лечение СРК, в исследованиях также были собраны данные об изменениях микробиома кишечника после ТФМ. El-Salhy и соавт. обнаружили повышенную концентрацию Eubacterium biforme, Lactobacillus spp. и Alistipes spp., а также пониженную концентрацию Bacteroides через 1 месяц после ТФМ в обеих экспериментальных группах [146]. Кроме того, концентрация Alistipes spp. и Lactobacillus spp. отрицательно коррелировала с показателем IBS-SSS, что позволяет предположить, что изменение состава кишечника может быть клинически значимым [146]. Авторы также обнаружили снижение частоты дисбиоза в группе ТФМ 60 г с 61 % до 39 % после ТФМ, однако результат не был статистически значимым (p = 0,108) [146]. Halkjær и соавт. обнаружили, что микробиом доноров фекалий был значительно более разнообразным, чем микробиом пациентов с СРК [149]. Более того, микробиом пациентов с СРК, получавших капсулы ТФМ, существенно не отличался от микробиома доноров после ТФМ [149]. Интересно, что альфа-разнообразие у пациентов с СРК (в экспериментальной и контрольной группе) не коррелировало с баллами IBS-SSS [149]. Необходимы дополнительные данные для определения клинической корреляции изменений состава микробиома кишечника с облегчением симптомов у пациентов с СРК, поскольку это может привести к более эффективному лечению.

4.3.5. Взаимодействие между антидепрессантами, микробиомом кишечника и СРК

В недавних мета-анализах показано, что антидепрессанты, особенно трициклические антидепрессанты и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), улучшают общие симптомы СРК, а также боль в животе [153]. В то время как СИОЗС демонстрируют статистически значимую пользу в отношении улучшения общих симптомов, ТЦА, по-видимому, имеют преимущество в улучшении боли в животе и других симптомов [154]. Механизмы, с помощью которых антидепрессанты улучшают симптомы, остаются неясными. Предполагается, что антидепрессанты влияют на афферентные сигналы от кишечника к ЦНС, тем самым снижая боль в животе. Другие механизмы, которые были описаны, в частности, для циталопрама, включают снижение чувствительности толстой кишки к растяжению, ускоренное время пассажа [155] и смещение аффективной памяти в положительную сторону, уменьшая внимание к желудочно-кишечным ощущениям [156]. Психотропные препараты также влияют на ГГН ось и модулируют эфферентные симпатические и парасимпатические эфферентные сигналы к кишечнику, что также может улучшить симптомы СРК [157].

За последние годы было проведено больше исследований, посвященных изучению взаимосвязи между эффектом антидепрессантов на СРК и микробиомом кишечника. В исследованиях были обнаружены изменения в составе, разнообразии и количестве факторов вирулентности в микробиоме кишечника у пациентов с СРК по сравнению с контрольной группой [158]. Как упоминалось ранее, не существует широко распространенного «сигнатурного» микробиома, позволяющего отличить пациентов с СРК от здоровых контрольных субъектов, хотя есть данные в поддержку определенного микробного профиля кишечника, дифференцирующего тяжелый СРК от легкого/умеренного [65]. Аналогичным образом, было показано, что у пациентов с большим депрессивным расстройством микробный ландшафт кишечника отличается от такового у здоровых контрольных субъектов [159]. Jiang et al. обнаружили, что даже при учете межиндивидуальной вариабельности несколько преобладающих родов, включая Enterobacteriaceae, Alistipes и Faecalibacterium, присутствовали в разных количествах у лиц с депрессией по сравнению со здоровыми людьми [159]. Их исследование также выявило отрицательную корреляцию между концентрацией Facalibacterium и тяжестью симптомов депрессии [159].

Степень корреляции микробных изменений у пациентов с СРК с изменениями, зарегистрированными у пациентов с депрессией, изучена недостаточно. На сегодняшний день также проведено мало исследований, посвященных изучению того, оказывают ли антидепрессанты некоторые из своих клинических эффектов посредством модификации микробиома кишечника. В одном исследовании на мышах было обнаружено, что введение бактериального штамма R. flavefaciens ослабляет антидепрессивный эффект дулоксетина [160]. Специфическим исходом, определяемым этими авторами в качестве маркера депрессии у мышей, была неподвижность. Полученные результаты свидетельствуют о том, что различная микробиота может оказывать непосредственное влияние на эффективность антидепрессантов. Интересно, что этот вывод совпадает с сообщением о синергетическом воздействии пробиотиков и антидепрессантов на симптомы депрессии [160].

Хорошо известно, что применение антидепрессантов связано с изменениями в микробиоме [159,161]. Chait et al. обнаружили, что различные СИОЗС оказывают противомикробное действие различной выраженности, влияя на одни виды больше, чем другие. В частности, они изучили шесть различных антидепрессантов с разными механизмами действия и обнаружили, что дезипрамин и арипипразол обладают наибольшей антимикробной активностью [161]. Они также обнаружили, что бактериальные штаммы Akkermansia muciniphila, Bifidobacterium animalis и Bacteroides fragilis были наиболее чувствительны к антимикробной активности антидепрессантов [161]. Противомикробное действие СИОЗС также показано в исследовании McGovern и соавт., которые предположили, что СИОЗС оказывают влияние на микробиоту кишечника посредством ингибирования эффлюксных насосов и/или переносчиков аминокислот [162]. Необходимы исследования на людях для установления направленности взаимосвязи между антидепрессантами и микробиомом кишечника, в частности, в отношении влияния на исход СРК.

5. Обсуждение

Синдром раздраженного кишечника представляет собой широко распространенное функциональное расстройство желудочно-кишечного тракта, характеризующееся хронической болью или дискомфортом в животе и изменением частоты и характера стула. СРК характеризуется высоким бременем заболевания, часто проявляясь изнурительными внекишечными сопутствующими заболеваниями, включая тревогу и депрессию, что приводит к увеличению использования ресурсов здравоохранения и затрат, снижению производительности труда и качества жизни. Было высказано предположение, что нарушения в оси кишечник-мозг, а также дисбиоз могут быть связаны с патофизиологией СРК, при этом микробиом кишечника управляет некоторыми из этих изменений. Имеются данные, позволяющие предположить, что определенные изменения сигнатуры кишечного микробиома связаны с СРК, однако специфичный для СРК микробиом не был четко идентифицирован. Кроме того, лечение, нацеленное на микробиом у пациентов с СРК, включая пре- и пробиотики и трансплантацию фекальной микробиоты, не показало надежных результатов или устойчивого улучшения симптомов. Необходимы дальнейшие исследования для изучения роли прецизионной медицины и метаболомики в воздействии на микробиом с целью лечения СРК на индивидуальной основе.

Дополнительные материалы

Следующая вспомогательная информация доступна по адресу: https://www.mdpi.com/article/10.3390/jcm12072558/s1. Дополнительный файл S1: результаты поиска ClinicalTrials.gov от 9 марта 2023 года. Дополнительный файл S2: глоссарий.

Список литературы

1. Sperber, A.D.; Dumitrascu, D.; Fukudo, S.; Gerson, C.; Ghoshal, U.C.; Gwee, K.A.; Hungin, A.P.S.; Kang, J.Y.; Minhu, C.; Schmulson, M.; et al. The global prevalence of IBS in adults remains elusive due to the heterogeneity of studies: A Rome Foundation working team literature review. Gut 2017, 66, 1075–1082.     
2. Canavan, C.; West, J.; Card, T. The epidemiology of irritable bowel syndrome. Clin. Epidemiol. 2014, 6, 71–80.     
3. Sperber, A.D.; Bangdiwala, S.I.; Drossman, D.A.; Ghoshal, U.C.; Simren, M.; Tack, J.; Whitehead, W.E.; Dumitrascu, D.L.; Fang, X.; Fukudo, S.; et al. Worldwide Prevalence and Burden of Functional Gastrointestinal Disorders, Results of Rome Foundation Global Study. Gastroenterology 2021, 160, 99–114.e3.     
4. Lovell, R.M.; Ford, A.C. Effect of gender on prevalence of irritable bowel syndrome in the community: Systematic review and meta-analysis. Am. J. Gastroenterol. 2012, 107, 991–1000.   
5. Lacy, B.; Patel, N. Rome Criteria and a Diagnostic Approach to Irritable Bowel Syndrome. J. Clin. Med. 2017, 6, 99.     
6. Ford, A.C.; Sperber, A.D.; Corsetti, M.; Camilleri, M. Irritable bowel syndrome. Lancet 2020, 396, 1675–1688.   
7. Ford, A.C.; Lacy, B.E.; Talley, N.J. Irritable Bowel Syndrome. N. Engl. J. Med. 2017, 376, 2566–2578.     
8. Peery, A.F.; Crockett, S.D.; Murphy, C.C.; Lund, J.L.; Dellon, E.S.; Williams, J.L.; Jensen, E.T.; Shaheen, N.J.; Barritt, A.S.; Lieber, S.R.; et al. Burden and Cost of Gastrointestinal, Liver, and Pancreatic Diseases in the United States: Update 2018. Gastroenterology 2019, 156, 254–272.e11.     
9. Thompson, W.G.; Heaton, K.W.; Smyth, G.T.; Smyth, C. Irritable bowel syndrome in general practice: Prevalence, characteristics, and referral. Gut 2000, 46, 78–82.     
10. Longstreth, G.F.; Wilson, A.; Knight, K.; Wong, J.; Chiou, C.F.; Barghout, V.; Frech, F.; Ofman, J.J. Irritable bowel syndrome, health care use, and costs: A U.S. managed care perspective. Am. J. Gastroenterol. 2003, 98, 600–607.   
11. Longstreth, G.F.; Yao, J.F. Irritable bowel syndrome and surgery: A multivariable analysis. Gastroenterology2004, 126, 1665–1673.     
12. Dean, B.B.; Aguilar, D.; Barghout, V.; Kahler, K.H.; Frech, F.; Groves, D.; Ofman, J.J. Impairment in work productivity and health-related quality of life in patients with IBS. Am. J. Manag. Care 2005, 11, S17–S26.   
13. Chong, P.P.; Chin, V.K.; Looi, C.Y.; Wong, W.F.; Madhavan, P.; Yong, V.C. The microbiome and irritable bowel syndrome—A review on the pathophysiology, current research and future therapy. Front. Microbiol. 2019, 10, 1136.     
14. Enck, P.; Aziz, Q.; Barbara, G.; Farmer, A.D.; Fukudo, S.; Mayer, E.A.; Niesler, B.; Quigley, E.M.M.; Rajilić-Stojanović, M.; Schemann, M.; et al. Irritable bowel syndrome. Nat. Rev. Dis. Prim. 2016, 2, 16014.     
15. Lee, S.Y.; Lee, K.J.; Kim, S.J.; Cho, S.W. Prevalence and risk factors for overlaps between gastroesophageal reflux disease, dyspepsia, and irritable bowel syndrome: A population-based study. Digestion 2009, 79, 196–201.     
16. Ford, A.C.; Marwaha, A.; Lim, A.; Moayyedi, P. Systematic Review and Meta-analysis of the Prevalence of Irritable Bowel Syndrome in Individuals With Dyspepsia. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2010, 8, 401–409.     
17. Cheung, T.K.; Lam, K.F.; Hu, W.H.C.; Lam, C.L.K.; Wong, W.M.; Hui, W.M.; Lai, K.C.; Lam, S.K.; Wong, B.C.Y. Positive association between gastro-oesophageal reflux disease and irritable bowel syndrome in a Chinese population. Aliment. Pharmacol. Ther. 2007, 25, 1099–1104.   
18. Solhpour, A.; Pourhoseingholi, M.A.; Soltani, F.; Zarghi, A.; Solhpour, A.; Habibi, M.; Zali, M.R. Gastro-oesophageal reflux disease and irritable bowel syndrome: A significant association in an Iranian population. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2008, 20, 719–725.   
19. Sperber, A.D.; Atzmon, Y.; Neumann, L.; Weisberg, I.; Shalit, Y.; Abu-Shakrah, M.; Fich, A.; Buskila, D. Fibromyalgia in The Irritable Bowel Syndrome: Studies of Prevalence and Clinical Implications. Am. J. Gastroenterol. 1999, 94, 3541–3546.   
20. Kurland, J.E.; Coyle, W.J.; Winkler, A.; Zable, E. Prevalence of irritable bowel syndrome and depression in fibromyalgia. Dig. Dis. Sci. 2006, 51, 454–460.   
21. Sperber, A.D.; Carmel, S.; Atzmon, Y.; Weisberg, I.; Shalit, Y.; Neumann, L.; Fich, A.; Friger, M.; Buskila, D. Use of the Functional Bowel Disorder Severity Index (FBDSI) in a study of patients with the irritable bowel syndrome and fibromyalgia. Am. J. Gastroenterol. 2000, 95, 995–998.     
22. Choung, R.S.; Herrick, L.M.; Locke, G.R.; Zinsmeister, A.R.; Talley, N.J. Irritable bowel syndrome and chronic pelvic pain: A population-based study. J. Clin. Gastroenterol. 2010, 44, 696–701.     
23. Williams, R.E.; Hartmann, K.E.; Sandler, R.S.; Miller, W.C.; Savitz, L.A.; Steege, J.F. Recognition and treatment of irritable bowel syndrome among women with chronic pelvic pain. Am. J. Obstet. Gynecol. 2005, 192, 761–767.     
24. Gallotta, S.; Bruno, V.; Catapano, S.; Mobilio, N.; Ciacci, C.; Iovino, P. High risk of temporomandibular disorder in irritable bowel syndrome: Is there a correlation with greater illness severity? World J. Gastroenterol. 2017, 23, 103–109.     
25. Chang, F.-Y.; Lu, C.-L. Irritable Bowel Syndrome and Migraine: Bystanders or Partners? J. Neurogastroenterol. Motil. 2013, 19, 301–311. Available online: www.jnmjournal.org (accessed on 17 December 2022).   
26. Johnston, S.; Brenu, E.W.; Staines, D.; Marshall-Gradisnik, S. The prevalence of chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis: A meta-analysis. Clin. Epidemiol. 2013, 5, 105–110.       
27. Reyes, M.; Nisenbaum, R.; Hoaglin, D.C.; Unger, E.R.; Emmons, C.; Randall, B.; Stewart, J.A.; Abbey, S.; Jones, J.F.; Gantz, N.; et al. Prevalence and incidence of chronic fatigue syndrome in Wichita, Kansas. Arch. Intern. Med. 2003, 163, 1530–1536.   
28. Aaron, L.A.; Burke, M.M.; Buchwald, D. Overlapping conditions among patients with chronic fatigue syndrome, fibromyalgia, and temporomandibular disorder. Arch. Intern. Med. 2000, 160, 221–227.   
29. Aaron, L.A.; Herrell, R.; Ashton, S.; Belcourt, M.; Schmaling, K.; Goldberg, J.; Buchwald, D. Comorbid Clinical Conditions in Chronic Fatigue. A Co-Twin Control Study. J. Gen. Intern. Med. 2001, 16, 24–31.     
30. Guthrie, E.; Creed, F.; Fernandes, L.; Ratcliffe, J.; Van Der Jagt, J.; Martin, J.; Howlett, S.; Read, N.; Barlow, J.; Thompson, D.; et al. Cluster analysis of symptoms and health seeking behaviour differentiates subgroups of patients with severe irritable bowel syndrome. Gut 2003, 52, 1616–1622.     
31. Goodoory, V.C.; Mikocka-Walus, A.; Yiannakou, Y.; Houghton, L.A.; Black, C.J.; Ford, A.C. Impact of Psychological Comorbidity on the Prognosis of Irritable Bowel Syndrome. Am. J. Gastroenterol. 2021, 116, 1485–1494.     
32. Zamani, M.; Alizadeh-Tabari, S.; Zamani, V. Systematic review with meta-analysis: The prevalence of anxiety and depression in patients with irritable bowel syndrome. Aliment. Pharmacol. Ther. 2019, 50, 132–143.       
33. Roohafza, H.; Bidaki, E.; Hasanzadeh-Keshteli, A.; Daghaghzade, H.; Afshar, H.; Adibi, P. Anxiety, depression and distress among irritable bowel syndrome and their subtypes: An epidemiological population based study. Adv. Biomed. Res. 2016, 5, 183. 
34. Pratt, L.A.; Druss, B.G.; Manderscheid, R.W.; Walker, E.R. Excess mortality due to depression and anxiety in the United States: Results from a nationally representative survey. Gen. Hosp. Psychiatry 2016, 39, 39–45.       
35. Daly, M.; Sutin, A.R.; Robinson, E. Depression reported by US adults in 2017–2018 and March and April 2020. J. Affect. Disord. 2021, 278, 131–135.   
36. Baxter, A.J.; Scott, K.M.; Vos, T.; Whiteford, H.A. Global prevalence of anxiety disorders: A systematic review and meta-regression. Psychol. Med. 2013, 43, 897–910.     
37. Lee, S.; Wu, J.; Ma, Y.L.; Tsang, A.; Guo, W.J.; Sung, J. Irritable bowel syndrome is strongly associated with generalized anxiety disorder: A community study. Aliment. Pharmacol. Ther. 2009, 30, 643–651.   
38. Irwin, C.; Falsetti, S.A.; Lydiard, R.B.; Ballenger, J.C.; Brock, C.D.; Brener, W. Comorbidity of posttraumatic stress disorder and irritable bowel syndrome. J. Clin. Psychiatry 1996, 57, 576–578.   
39. Graham, D.P.; Savas, L.; White, D.; El-Serag, R.; Laday-Smith, S.; Tan, G.; El-Serag, H.B. Irritable Bowel Syndrome Symptoms and Health Related Quality of Life in Female Veterans. Aliment. Pharmacol. Ther. 2010, 31, 261.   
40. White, D.L.; Savas, L.S.; Daci, K.; Elserag, R.; Graham, D.P.; Fitzgerald, S.J.; Smith, S.L.; Tan, G.; El-Serag, H.B. Trauma history and risk of the irritable bowel syndrome in women veterans. Aliment. Pharmacol. Ther.2010, 32, 551–561.     
41. Walker, E.A.; Gelfand, A.N.; Gelfand, M.D.; Katon, W.J. Psychiatric diagnoses, sexual and physical victimization, and disability in patients with irritable bowel syndrome or inflammatory bowel disease. Psychol. Med. 1995, 25, 1259–1267.     
42. Fadgyas-Stanculete, M.; Buga, A.-M.; Popa-Wagner, A.; Dumitrascu, D.L. The relationship between irritable bowel syndrome and psychiatric disorders: From molecular changes to clinical manifestations. J. Mol. Psychiatry 2014, 2, 4.       
43. Kamp, K.J.; Levy, R.L.; Munson, S.A.; Heitkemper, M.M. Impact of COVID-19 on Individuals With Irritable Bowel Syndrome and Comorbid Anxiety and/or Depression. J. Clin. Gastroenterol. 2021, 56, e149–e152.   
44. Kopczynska, M.; Mokros, L.; Pietras, T.; Malecka-Panas, E. Quality of life and depression in patients with irritable bowel syndrome. Prz. Gastroenterol. 2018, 13, 102–108.     
45. Oshima, T.; Tien, K.; Siah, H.; Yoshimoto, T.; Miura, K.; Tomita, T.; Fukui, H.; Miwa, H. Impacts of the COVID-19 pandemic on functional dyspepsia and irritable bowel syndrome: A population-based survey. J. Gastroenterol. Hepatol. 2021, 36, 1820–1827.     
46. Drossman, D.A. Functional Gastrointestinal Disorders: History, Pathophysiology, Clinical Features and Rome IV. Gastroenterology 2016, 150, 1262–1279.e2.       
47. Niesler, B.; Kuerten, S.; Demir, I.E.; Schäfer, K.H. Disorders of the enteric nervous system—A holistic view. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2021, 18, 393–411.     
48. Fichna, J.; Storr, M. Brain-Gut Interactions in IBS. Front. Pharmacol. 2012, 3, 127.     
49. Kennedy, P.J.; Cryan, J.F.; Dinan, T.G.; Clarke, G. Irritable bowel syndrome: A microbiome-gut-brain axis disorder? World J. Gastroenterol. WJG 2014, 20, 14105.   
50. Dinan, T.G.; Quigley, E.M.M.; Ahmed, S.M.M.; Scully, P.; O’Brien, S.; O’Mahony, L.; O’Mahony, S.; Shanahan, F.; Keeling, P.W.N. Hypothalamic-Pituitary-Gut Axis Dysregulation in Irritable Bowel Syndrome: Plasma Cytokines as a Potential Biomarker? Gastroenterology 2006, 130, 304–311.   
51. Thijssen, A.Y.; Mujagic, Z.; Jonkers, D.M.A.E.; Ludidi, S.; Keszthelyi, D.; Hesselink, M.A.; Clemens, C.H.M.; Conchillo, J.M.; Kruimel, J.W.; Masclee, A.A.M. Alterations in serotonin metabolism in the irritable bowel syndrome. Aliment. Pharmacol. Ther. 2016, 43, 272–282.     
52. Crowell, M.D. Role of serotonin in the pathophysiology of the irritable bowel syndrome. Br. J. Pharmacol.2004, 141, 1285–1293.   
53. Beatty, J.; Bhargava, A.; Buret, A. Post-infectious irritable bowel syndrome: Mechanistic insights into chronic disturbances following enteric infection. World J. Gastroenterol. 2014, 20, 3976–3985.     
54. Toor, D.; Wasson, M.K.; Kumar, P.; Karthikeyan, G.; Kaushik, N.K.; Goel, C.; Singh, S.; Kumar, A.; Prakash, H. Dysbiosis Disrupts Gut Immune Homeostasis and Promotes Gastric Diseases. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 2432.     
55. Kanazawa, M.; Palsson, O.; Thiwan, S.; Turner, M.; van Tilburg, M.; Gangarosa, L.; Chitkara, D.; Fukudo, S.; Drossman, D.; Whitehead, W. Contributions of pain sensitivity and colonic motility to IBS symptom severity and predominant bowel habits. Am. J. Gastroenterol. 2008, 103, 2550–2561.       
56. Camilleri, M.; Coulie, B.; Tack, J.F. Visceral hypersensitivity: Facts, speculations, and challenges. Gut 2001, 48, 125–131.   
57. Carabotti, M.; Scirocco, A.; Maselli, M.A.; Severi, C. The gut-brain axis: Interactions between enteric microbiota, central and enteric nervous systems. Ann. Gastroenterol. Q. Publ. Hell. Soc. Gastroenterol. 2015, 28, 203. 
58. Waehrens, R.; Ohlsson, H.; Sundquist, J.; Sundquist, K.; Zöller, B. Risk of irritable bowel syndrome in first-degree, second-degree and third-degree relatives of affected individuals: A nationwide family study in Sweden. Gut 2015, 64, 215–221.   
59. Saito, Y. The role of genetics in IBS. Gastroenterol. Clin. N. Am. 2011, 40, 45–67.   
60. Henström, M.; D’Amato, M. Genetics of irritable bowel syndrome. Mol. Cell. Pediatr. 2016, 3, 7.     
61. Ong, D.K.; Mitchell, S.B.; Barrett, J.S.; Shepherd, S.J.; Irving, P.M.; Biesiekierski, J.R.; Smith, S.; Gibson, P.R.; Muir, J.G. Manipulation of dietary short chain carbohydrates alters the pattern of gas production and genesis of symptoms in irritable bowel syndrome. J. Gastroenterol. Hepatol. 2010, 25, 1366–1373.     
62. Barrett, J.S.; Gearry, R.B.; Muir, J.G.; Irving, P.M.; Rose, R.; Rosella, O.; Haines, M.L.; Shepherd, S.J.; Gibson, P.R. Dietary poorly absorbed, short-chain carbohydrates increase delivery of water and fermentable substrates to the proximal colon. Aliment. Pharmacol. Ther. 2010, 31, 874–882.     
63. Jandhyala, S.M.; Talukdar, R.; Subramanyam, C.; Vuyyuru, H.; Sasikala, M.; Reddy, D.N. Role of the normal gut microbiota. World J. Gastroenterol. 2015, 21, 8836–8847.     
64. Kriss, M.; Hazleton, K.Z.; Nusbacher, N.M.; Martin, C.G.; Lozupone, C.A. Low diversity gut microbiota dysbiosis: Drivers, functional implications and recovery. Curr. Opin. Microbiol. 2018, 44, 34–40.   
65. Tap, J.; Derrien, M.; Törnblom, H.; Brazeilles, R.; Cools-Portier, S.; Doré, J.; Störsrud, S.; Le Nevé, B.; Öhman, L.; Simrén, M. Identification of an Intestinal Microbiota Signature Associated With Severity of Irritable Bowel Syndrome. Gastroenterology 2017, 152, 111–123.e8.     
66. Canakis, A.; Haroon, M.; Weber, H.C. Irritable bowel syndrome and gut microbiota. Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. 2020, 27, 28–35.   
67. Jeffery, I.B.; Das, A.; O’herlihy, E.; Coughlan, S.; Cisek, K.; Moore, M.; Bradley, F.; Carty, T.; Pradhan, M.; Dwibedi, C.; et al. Differences in Fecal Microbiomes and Metabolomes of People With vs Without Irritable Bowel Syndrome and Bile Acid Malabsorption. Gastroenterology 2020, 158, 1016–1028.e8.   
68. Liu, H.N.; Wu, H.; Chen, Y.Z.; Chen, Y.J.; Shen, X.Z.; Liu, T.T. Altered molecular signature of intestinal microbiota in irritable bowel syndrome patients compared with healthy controls: A systematic review and meta-analysis. Dig. Liver Dis. 2017, 49, 331–337.   
69. Duan, R.; Zhu, S.; Wang, B.; Duan, L. Alterations of Gut Microbiota in Patients With Irritable Bowel Syndrome Based on 16S rRNA-Targeted Sequencing: A Systematic Review. Clin. Transl. Gastroenterol. 2019, 10, e00012.   
70. Wang, L.; Alammar, N.; Singh, R.; Nanavati, J.; Song, Y.; Chaudhary, R.; Mullin, G. Gut Microbial Dysbiosis in the Irritable Bowel Syndrome: A Systematic Review and Meta-Analysis of Case-Control Studies. J. Acad. Nutr. Diet. 2020, 120, 565–586.     
71. Das, A.; O’Herlihy, E.; Shanahan, F.; O’Toole, P.W.; Jeffery, I.B. The fecal mycobiome in patients with Irritable Bowel Syndrome. Sci. Rep. 2021, 11, 124.     
72. Coughlan, S.; Das, A.; O’Herlihy, E.; Shanahan, F.; O’Toole, P.W.; Jeffery, I.B. The gut virome in Irritable Bowel Syndrome differs from that of controls. Gut Microbes 2021, 13, 1887719.     
73. Shanahan, F.; Ghosh, T.S.; O’Toole, P.W. The Healthy Microbiome-What Is the Definition of a Healthy Gut Microbiome? Gastroenterology 2021, 160, 483–494.     
74. Jacobs, J.P.; Lagishetty, V.; Hauer, M.C.; Labus, J.S.; Dong, T.S.; Toma, R.; Vuyisich, M.; Naliboff, B.D.; Lackner, J.M.; Gupta, A.; et al. Multi-omics profiles of the intestinal microbiome in irritable bowel syndrome and its bowel habit subtypes. Microbiome 2023, 11, 5.   
75. Liu, Y.; Zhang, L.; Wang, X.; Wang, Z.; Zhang, J.; Jiang, R.; Wang, X.; Wang, K.; Liu, Z.; Xia, Z.; et al. Similar Fecal Microbiota Signatures in Patients With Diarrhea-Predominant Irritable Bowel Syndrome and Patients With Depression. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2016, 14, 1602–1611.e5.     
76. Peter, J.; Fournier, C.; Durdevic, M.; Knoblich, L.; Keip, B.; Dejaco, C.; Trauner, M.; Moser, G. A Microbial Signature of Psychological Distress in Irritable Bowel Syndrome. Psychosom. Med. 2018, 80, 698–709.   
77. Ghoshal, U.C.; Shukla, R.; Ghoshal, U. Small Intestinal Bacterial Overgrowth and Irritable Bowel Syndrome: A Bridge between Functional Organic Dichotomy. Gut Liver 2017, 11, 196.   
78. Takakura, W.; Pimentel, M. Small Intestinal Bacterial Overgrowth and Irritable Bowel Syndrome—An Update. Front. Psychiatry 2020, 11, 664.   
79. Ghoshal, U.C.; Srivastava, D. Irritable bowel syndrome and small intestinal bacterial overgrowth: Meaningful association or unnecessary hype. World J. Gastroenterol. WJG 2014, 20, 2482.   
80. Poon, D.; Law, G.R.; Major, G.; Andreyev, H.J.N. A systematic review and meta-analysis on the prevalence of non-malignant, organic gastrointestinal disorders misdiagnosed as irritable bowel syndrome. Sci. Rep. 2022, 12, 1949.   
81. Pimentel, M.; Chow, E.J.; Lin, H.C. Normalization of lactulose breath testing correlates with symptom improvement in irritable bowel syndrome: A double-blind, randomized, placebo-controlled study. Am. J. Gastroenterol. 2003, 98, 412–419.   
82. Shah, E.D.; Basseri, R.J.; Chong, K.; Pimentel, M. Abnormal breath testing in IBS: A meta-analysis. Dig. Dis. Sci. 2010, 55, 2441–2449.     
83. Vandeputte, D.; Falony, G.; Vieira-Silva, S.; Tito, R.Y.; Joossens, M.; Raes, J. Original article: Stool consistency is strongly associated with gut microbiota richness and composition, enterotypes and bacterial growth rates. Gut 2016, 65, 57.       
84. Spiegel, B.M.R.; Chey, W.D.; Chang, L. Bacterial Overgrowth and Irritable Bowel Syndrome: Unifying Hypothesis or a Spurious Consequence of Proton Pump Inhibitors? Am. J. Gastroenterol. 2008, 103, 2972.   
85. Kim, S.; Jazwinski, S. The Gut Microbiota and Healthy Aging: A Mini-Review. Gerontology 2018, 64, 513–520.   
86. Badal, V.D.; Vaccariello, E.D.; Murray, E.R.; Yu, K.E.; Knight, R.; Jeste, D.V.; Nguyen, T.T. The Gut Microbiome, Aging, and Longevity: A Systematic Review. Nutrients 2020, 12, 3759.   
87. Salazar, N.; Arboleya, S.; Fernández-Navarro, T.; de Los Reyes-Gavilán, C.; Gonzalez, S.; Gueimonde, M. Age-Associated Changes in Gut Microbiota and Dietary Components Related with the Immune System in Adulthood and Old Age: A Cross-Sectional Study. Nutrients 2019, 11, 1765.     
88. Claesson, M.J.; Jeffery, I.B.; Conde, S.; Power, S.E.; O’connor, E.M.; Cusack, S.; Harris, H.M.B.; Coakley, M.; Lakshminarayanan, B.; O’sullivan, O.; et al. Gut microbiota composition correlates with diet and health in the elderly. Nature 2012, 488, 178–184.   
89. O’Toole, P.W.; Jeffery, I.B. Microbiome–health interactions in older people. Cell. Mol. Life Sci. 2018, 75, 119–128.   
90. Ding, T.; Schloss, P.D. Dynamics and associations of microbial community types across the human body. Nature 2014, 509, 357–360.     
91. Zhernakova, A.; Kurilshikov, A.; Bonder, M.J.; Tigchelaar, E.F.; Schirmer, M.; Vatanen, T.; Mujagic, Z.; Vila, A.V.; Falony, G.; Vieira-Silva, S.; et al. Population-based metagenomics analysis reveals markers for gut microbiome composition and diversity. Science 2016, 352, 565–569.       
92. Singh, P.; Manning, S.D. Impact of age and sex on the composition and abundance of the intestinal microbiota in individuals with and without enteric infections. Ann. Epidemiol. 2016, 26, 380–385.       
93. Haro, C.; Rangel-Zúñiga, O.A.; Alcalá-Díaz, J.F.; Gómez-Delgado, F.; Pérez-Martínez, P.; Delgado-Lista, J.; Quintana-Navarro, G.M.; Landa, B.B.; Navas-Cortés, J.A.; Tena-Sempere, M.; et al. Intestinal microbiota is influenced by gender and body mass index. PLoS ONE 2016, 11, e0154090.       
94. Borgo, F.; Garbossa, S.; Riva, A.; Severgnini, M.; Luigiano, C.; Benetti, A.; Pontiroli, A.E.; Morace, G.; Borghi, E. Body mass index and sex affect diverse microbial niches within the gut. Front. Microbiol. 2018, 9, 213.     
95. Gao, X.; Zhang, M.; Xue, J.; Huang, J.; Zhuang, R.; Zhou, X.; Zhang, H.; Fu, Q.; Hao, Y. Body mass index differences in the gut microbiota are gender specific. Front. Microbiol. 2018, 9, 1250.    
96. Takagi, T.; Naito, Y.; Inoue, R.; Kashiwagi, S.; Uchiyama, K.; Mizushima, K.; Tsuchiya, S.; Dohi, O.; Yoshida, N.; Kamada, K.; et al. Differences in gut microbiota associated with age, sex, and stool consistency in healthy Japanese subjects. J. Gastroenterol. 2019, 54, 53–63.   
97. Dominianni, C.; Sinha, R.; Goedert, J.J.; Pei, Z.; Yang, L.; Hayes, R.B.; Ahn, J. Sex, body mass index, and dietary fiber intake influence the human gut microbiome. PLoS ONE 2015, 10, e0124599.     
98. Brooks, A.W.; Priya, S.; Blekhman, R.; Bordenstein, S.R. Gut microbiota diversity across ethnicities in the United States. PLoS Biol. 2018, 16, e2006842.     
99. Deschasaux, M.; Bouter, K.; Prodan, A.; Levin, E.; Groen, A.; Herrema, H.; Tremaroli, V.; Bakker, G.; Attaye, I.; Pinto-Sietsma, S.; et al. Depicting the composition of gut microbiota in a population with varied ethnic origins but shared geography. Nat. Med. 2018, 24, 1526–1531.   
100. Stearns, J.C.; Zulyniak, M.A.; de Souza, R.J.; Campbell, N.C.; Fontes, M.; Shaikh, M.; Sears, M.R.; Becker, A.B.; Mandhane, P.J.; Subbarao, P.; et al. Ethnic and diet-related differences in the healthy infant microbiome. Genome Med. 2017, 9, 32.     
101. Soo Eun, C.; Kwak, M.-J.; Soo Han, D.; Reum Lee, A.; Il Park, D.; Yang, S.-K.; Seok Kim, Y.; Kim, J.F. Does the intestinal microbial community of Korean Crohn’s disease patients differ from that of western patients? BMC Gastroenterol. 2016, 16, 28. 
102. Singh, R.K.; Chang, H.-W.; Yan, D.; Lee, K.M.; Ucmak, D.; Wong, K.; Abrouk, M.; Farahnik, B.; Nakamura, M.; Zhu, T.H.; et al. Influence of diet on the gut microbiome and implications for human health. J. Transl. Med.2017, 15, 73.       
103. Leeming, E.R.; Johnson, A.J.; Spector, T.D.; Le Roy, C.I. Effect of Diet on the Gut Microbiota: Rethinking Intervention Duration. Nutrients 2019, 11, 2862.       
104. Sanidad, K.Z.; Zeng, M.Y. Neonatal gut microbiome and immunity. Curr. Opin. Microbiol. 2020, 56, 30–37.   
105. Raskov, H.; Burcharth, J.; Pommergaard, H.C.; Rosenberg, J. Irritable bowel syndrome, the microbiota and the gut-brain axis. Gut Microbes 2016, 7, 365–383.     
106. Lundgren, S.N.; Madan, J.C.; Emond, J.A.; Morrison, H.G.; Christensen, B.C.; Karagas, M.R.; Hoen, A.G. Maternal diet during pregnancy is related with the infant stool microbiome in a delivery mode-dependent manner. Microbiome 2018, 6, 109.       
107. Chu, D.; Antony, K.; Ma, J.; Prince, A.; Showalter, L.; Moller, M.; Aagaard, K. The early infant gut microbiome varies in association with a maternal high-fat diet. Genome Med. 2016, 8, 77.     
108. Raspini, B.; Porri, D.; De Giuseppe, R.; Chieppa, M.; Liso, M.; Cerbo, R.M.; Civardi, E.; Garofoli, F.; Monti, M.C.; Vacca, M.; et al. Prenatal and postnatal determinants in shaping offspring’s microbiome in the first 1000 days: Study protocol and preliminary results at one month of life. Ital. J. Pediatr. 2020, 46, 45.     
109. Bokulich, N.A.; Chung, J.; Battaglia, T.; Henderson, N.; Jay, M.; Li, H.; Lieber, A.D.; Wu, F.; Perez-Perez, G.I.; Chen, Y.; et al. Antibiotics, birth mode, and diet shape microbiome maturation during early life. Sci. Transl. Med. 2016, 8, 343ra82.     
110. Shao, Y.; Forster, S.C.; Tsaliki, E.; Vervier, K.; Strang, A.; Simpson, N.; Kumar, N.; Stares, M.D.; Rodger, A.; Brocklehurst, P.; et al. Stunted microbiota and opportunistic pathogen colonization in caesarean-section birth. Nature 2019, 574, 117–121.     
111. Wampach, L.; Heintz-Buschart, A.; Fritz, J.V.; Ramiro-Garcia, J.; Habier, J.; Herold, M.; Narayanasamy, S.; Kaysen, A.; Hogan, A.H.; Bindl, L.; et al. Birth mode is associated with earliest strain-conferred gut microbiome functions and immunostimulatory potential. Nat. Commun. 2018, 9, 5091.       
112. Bäckhed, F.; Roswall, J.; Peng, Y.; Feng, Q.; Jia, H.; Kovatcheva-Datchary, P.; Li, Y.; Xia, Y.; Xie, H.; Zhong, H.; et al. Dynamics and stabilization of the human gut microbiome during the first year of life. Cell. Host Microbe 2015, 17, 690–703.     
113. Dominguez-Bello, M.G.; Costello, E.K.; Contreras, M.; Magris, M.; Hidalgo, G.; Fierer, N.; Knight, R. Delivery mode shapes the acquisition and structure of the initial microbiota across multiple body habitats in newborns. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2010, 107, 11971–11975.       
114. Waehrens, R.; Li, X.; Sundquist, J.; Sundquist, K.; Zöller, B. Perinatal and familial risk factors for irritable bowel syndrome in a Swedish national cohort. Scand. J. Gastroenterol. 2018, 53, 559–566.     
115. Koloski, N.A.; Jones, M.; Weltman, M.; Kalantar, J.; Bone, C.; Gowryshankar, A.; Walker, M.M.; Talley, N.J. Identification of early environmental risk factors for irritable bowel syndrome and dyspepsia. Neurogastroenterol. Motil. 2015, 27, 1317–1325.   
116. Schumann, D.; Klose, P.; Lauche, R.; Dobos, G.; Langhorst, J.; Cramer, H. Low fermentable, oligo-, di-, mono-saccharides and polyol diet in the treatment of irritable bowel syndrome: A systematic review and meta-analysis. Nutrition 2018, 45, 24–31.     
117. Marsh, A.; Eslick, E.M.; Eslick, G.D. Does a diet low in FODMAPs reduce symptoms associated with functional gastrointestinal disorders? A comprehensive systematic review and meta-analysis. Eur. J. Nutr.2016, 55, 897–906.   
118. Krieger-Grübel, C.; Hutter, S.; Hiestand, M.; Brenner, I.; Güsewell, S.; Borovicka, J. Treatment efficacy of a low FODMAP diet compared to a low lactose diet in IBS patients: A randomized, cross-over designed study. Clin. Nutr. ESPEN 2020, 40, 83–89.   
119. Eswaran, S.L.; Chey, W.D.; Han-Markey, T.; Ball, S.; Jackson, K. A Randomized Controlled Trial Comparing the Low FODMAP Diet vs. Modified NICE Guidelines in US Adults with IBS-D. Am. J. Gastroenterol. 2016, 111, 1824–1832.   
120. Varjú, P.; Farkas, N.; Hegyi, P.; Garami, A.; Szabó, I.; Illés, A.; Solymár, M.; Vincze, Á.; Balaskó, M.; Pár, G.; et al. Low fermentable oligosaccharides, disaccharides, monosaccharides and polyols (FODMAP) diet improves symptoms in adults suffering from irritable bowel syndrome (IBS) compared to standard IBS diet: A meta-analysis of clinical studies. PLoS ONE 2017, 12, e0182942.   
121. Paduano, D.; Cingolani, A.; Tanda, E.; Usai, P. Effect of Three Diets (Low-FODMAP, Gluten-free and Balanced) on Irritable Bowel Syndrome Symptoms and Health-Related Quality of Life. Nutrients 2019, 11, 1566.       
122. Chumpitazi, B.P.; Cope, J.L.; Hollister, E.B.; Tsai, C.M.; McMeans, A.R.; Luna, R.A.; Versalovic, J.; Shulman, R.J. Randomised clinical trial: Gut microbiome biomarkers are associated with clinical response to a low FODMAP diet in children with the irritable bowel syndrome. Aliment. Pharmacol. Ther. 2015, 42, 418–427.       
123. Herndon, C.C.; Wang, Y.P.; Lu, C.L. Targeting the gut microbiota for the treatment of irritable bowel syndrome. Kaohsiung J. Med. Sci. 2020, 36, 160–170.   
124. Liu, F.; Li, P.; Chen, M.; Luo, Y.; Prabhakar, M.; Zheng, H.; He, Y.; Qi, Q.; Long, H.; Zhang, Y.; et al. Fructooligosaccharide (FOS) and Galactooligosaccharide (GOS) Increase Bifidobacterium but Reduce Butyrate Producing Bacteria with Adverse Glycemic Metabolism in healthy young population. Sci. Rep. 2017, 7, 11789.       
125. Guarino, M.P.L.; Altomare, A.; Emerenziani, S.; Di Rosa, C.; Ribolsi, M.; Balestrieri, P.; Iovino, P.; Rocchi, G.; Cicala, M. Mechanisms of Action of Prebiotics and Their Effects on Gastro-Intestinal Disorders in Adults. Nutrients 2020, 12, 1037.       
126. Hunter, J.; Tuffnell, Q.; Lee, A. Controlled trial of oligofructose in the management of irritable bowel syndrome. J. Nutr. 1999, 129, 1451S–1453S.     
127. Olesen, M.; Gudmand-Hoyer, E. Efficacy, safety, and tolerability of fructooligosaccharides in the treatment of irritable bowel syndrome. Am. J. Clin. Nutr. 2000, 72, 1570–1575.     
128. Silk, D.; Davis, A.; Vulevic, J.; Tzortzis, G.; Gibson, G. Clinical trial: The effects of a trans-galactooligosaccharide prebiotic on faecal microbiota and symptoms in irritable bowel syndrome. Aliment. Pharmacol. Ther. 2009, 29, 508–518.   
129. Niu, H.; Xiao, J. The efficacy and safety of probiotics in patients with irritable bowel syndrome: Evidence based on 35 randomized controlled trials. Int. J. Surg. 2020, 75, 116–127.     
130. Zhang, Y.; Li, L.; Guo, C.; Mu, D.; Feng, B.; Zuo, X.; Li, Y. Effects of probiotic type, dose and treatment duration on irritable bowel syndrome diagnosed by Rome III criteria: A meta-analysis. BMC Gastroenterol.2016, 16, 62.       
131. Ford, A.; Quigley, E.; Lacy, B.; Lembo, A.; Saito, Y.; Schiller, L.; Soffer, E.; Spiegel, B.; Moayyedi, P. Efficacy of prebiotics, probiotics, and synbiotics in irritable bowel syndrome and chronic idiopathic constipation: Systematic review and meta-analysis. Am. J. Gastroenterol. 2014, 109, 1547–1562.   
132. Asha, M.; Khalil, S. Efficacy and Safety of Probiotics, Prebiotics and Synbiotics in the Treatment of Irritable Bowel Syndrome: A systematic review and meta-analysis. Sultan Qaboos Univ. Med. J. 2020, 20, e13–e24.     
133. Didari, T.; Mozaffari, S.; Nikfar, S.; Abdollahi, M. Effectiveness of probiotics in irritable bowel syndrome: Updated systematic review with meta-analysis. World J. Gastroenterol. 2015, 21, 3072–3084.     
134. Pinto-Sanchez, M.I.; Hall, G.B.; Ghajar, K.; Nardelli, A.; Bolino, C.; Lau, J.T.; Martin, F.P.; Cominetti, O.; Welsh, C.; Rieder, A.; et al. Probiotic Bifidobacterium longum NCC3001 Reduces Depression Scores and Alters Brain Activity: A Pilot Study in Patients With Irritable Bowel Syndrome. Gastroenterology 2017, 153, 448–459.e8.     
135. Nikolova, V.; Zaidi, S.Y.; Young, A.H.; Cleare, A.J.; Stone, J.M. Gut feeling: Randomized controlled trials of probiotics for the treatment of clinical depression: Systematic review and meta-analysis. Ther. Adv. Psychopharmacol. 2019, 9, 204512531985996.     
136. Maldonado Galdeano, C.; Cazorla, S.I.; Lemme Dumit, J.M.; Vélez, E.; Perdigón, G. Beneficial Effects of Probiotic Consumption on the Immune System. Ann. Nutr. Metab. 2019, 74, 115–124.       
137. Ford, A.C.; Harris, L.A.; Lacy, B.E.; Quigley, E.M.M.; Moayyedi, P. Systematic review with meta-analysis: The efficacy of prebiotics, probiotics, synbiotics and antibiotics in irritable bowel syndrome. Aliment. Pharmacol. Ther. 2018, 48, 1044–1060.     
138. Su, G.L.; Ko, C.W.; Bercik, P.; Falck-Ytter, Y.; Sultan, S.; Weizman, A.V.; Morgan, R.L. AGA Clinical Practice Guidelines on the Role of Probiotics in the Management of Gastrointestinal Disorders. Gastroenterology 2020, 159, 697–705.   
139. Lacy, B.E.; Pimentel, M.; Brenner, D.M.; Chey, W.D.; Keefer, L.A.; Long, M.D.; Moshiree, B. ACG Clinical Guideline: Management of Irritable Bowel Syndrome. Off. J. Am. Coll. Gastroenterol. ACG 2021, 116, 17–44.   
140. Gerard, L.; Garey, K.W.; DuPont, H.L. Rifaximin: A nonabsorbable rifamycin antibiotic for use in nonsystemic gastrointestinal infections. Expert. Rev. Anti-Infect. Ther. 2005, 3, 201–211.   
141. Pimentel, M.; Lembo, A.; Chey, W.D.; Zakko, S.; Ringel, Y.; Yu, J.; Mareya, S.M.; Shaw, A.L.; Bortey, E.; Forbes, W.P. Rifaximin Therapy for Patients with Irritable Bowel Syndrome without Constipation. N. Engl. J. Med. 2011, 364, 22–32.       
142. Yang, J.; Lee, H.R.; Low, K.; Chatterjee, S.; Pimentel, M. Rifaximin versus other antibiotics in the primary treatment and retreatment of bacterial overgrowth in IBS. Dig. Dis. Sci. 2008, 53, 169–174.     
143. Sharara, A.I.; Aoun, E.; Abdul-Baki, H.; Mounzer, R.; Sidani, S.; Elhajj, I. A randomized double-blind placebo-controlled trial of rifaximin in patients with abdominal bloating and flatulence. Am. J. Gastroenterol. 2006, 101, 326–333.     
144. Zeber-Lubecka, N.; Kulecka, M.; Ambrozkiewicz, F.; Paziewska, A.; Goryca, K.; Karczmarski, J.; Rubel, T.; Wojtowicz, W.; Mlynarz, P.; Marczak, L.; et al. Limited prolonged effects of rifaximin treatment on irritable bowel syndrome-related differences in the fecal microbiome and metabolome. Gut Microbes 2016, 7, 397–413.       
145. Fodor, A.A.; Pimentel, M.; Chey, W.D.; Lembo, A.; Golden, P.L.; Israel, R.J.; Carroll, I.M. Rifaximin is associated with modest, transient decreases in multiple taxa in the gut microbiota of patients with diarrhoea-predominant irritable bowel syndrome. Gut Microbes 2019, 10, 22–33.     
146. El-Salhy, M.; Hatlebakk, J.G.; Gilja, O.H.; Bråthen Kristoffersen, A.; Hausken, T. Efficacy of faecal microbiota transplantation for patients with irritable bowel syndrome in a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Gut 2020, 69, 859–867.     
147. Johnsen, P.H.; Hilpüsch, F.; Cavanagh, J.P.; Leikanger, I.S.; Kolstad, C.; Valle, P.C.; Goll, R. Faecal microbiota transplantation versus placebo for moderate-to-severe irritable bowel syndrome: A double-blind, randomised, placebo-controlled, parallel-group, single-centre trial. Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2018, 3, 17–24.   
148. Holvoet, T.; Joossens, M.; Vázquez-Castellanos, J.F.; Christiaens, E.; Heyerick, L.; Boelens, J.; Verhasselt, B.; van Vlierberghe, H.; de Vos, M.; Raes, J.; et al. Fecal Microbiota Transplantation Reduces Symptoms in Some Patients With Irritable Bowel Syndrome With Predominant Abdominal Bloating: Short- and Long-term Results From a Placebo-Controlled Randomized Trial. Gastroenterology 2021, 160, 145–157.e8.   
149. Halkjær, S.I.; Christensen, A.H.; Lo, B.Z.S.; Browne, P.D.; Günther, S.; Hansen, L.H.; Petersen, A.M. Faecal microbiota transplantation alters gut microbiota in patients with irritable bowel syndrome: Results from a randomised, double-blind placebo-controlled study. Gut 2018, 67, 2107–2115.     
150. Madsen, A.M.A.; Halkjær, S.I.; Christensen, A.H.; Günther, S.; Browne, P.D.; Kallemose, T.; Hansen, L.H.; Petersen, A.M. The effect of faecal microbiota transplantation on abdominal pain, stool frequency, and stool form in patients with moderate-to-severe irritable bowel syndrome: Results from a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Scand. J. Gastroenterol. 2021, 56, 761–769.   
151. Xu, D.; Chen, V.L.; Steiner, C.A.; Berinstein, J.A.; Eswaran, S.; Waljee, A.K.; Higgins, P.D.R.; Owyang, C. Efficacy of Fecal Microbiota Transplantation in Irritable Bowel Syndrome: A Systematic Review and Meta-Analysis. Am. J. Gastroenterol. 2019, 114, 1043.     
152. Ianiro, G.; Eusebi, L.; Black, C.; Gasbarrini, A.; Cammarota, G.; Ford, A. Systematic review with meta-analysis: Efficacy of faecal microbiota transplantation for the treatment of irritable bowel syndrome. Aliment. Pharmacol. Ther. 2019, 50, 240–248.     
153. Fritsch, P.; Kolber, M.R.; Korownyk, C. Antidepressants for irritable bowel syndrome. Can. Fam. Physician2020, 66, 265. 
154. Ruepert, L.; Quartero, A.O.; de Wit, N.J.; van der Heijden, G.J.; Rubin, G.; Muris, J.W. Bulking agents, antispasmodics and antidepressants for the treatment of irritable bowel syndrome. Cochrane Database Syst. Rev. 2011, 2011, CD003460.     
155. GORARD, D.A.; LIBBY, G.W.; FARTHING, M.J.G. Influence of antidepressants on whole gut and orocaecal transit times in health and irritable bowel syndrome. Aliment. Pharmacol. Ther. 1994, 8, 159–166.     
156. Creed, F. How do SSRIs help patients with irritable bowel syndrome? Gut 2006, 55, 1065–1067.     
157. Mudyanadzo, T.A.; Hauzaree, C.; Yerokhina, O.; Architha, N.N.; Ashqar, H.M. Irritable Bowel Syndrome and Depression: A Shared Pathogenesis. Cureus 2018, 10, e3178.     
158. Vich Vila, A.; Imhann, F.; Collij, V.; Jankipersadsing, S.A.; Gurry, T.; Mujagic, Z.; Kurilshikov, A.; Bonder, M.J.; Jiang, X.; Tigchelaar, E.F.; et al. Gut microbiota composition and functional changes in inflammatory bowel disease and irritable bowel syndrome. Sci. Transl. Med. 2018, 10, eaap8914.     
159. Jiang, H.; Ling, Z.; Zhang, Y.; Mao, H.; Ma, Z.; Yin, Y.; Wang, W.; Tang, W.; Tan, Z.; Shi, J.; et al. Altered fecal microbiota composition in patients with major depressive disorder. Brain Behav. Immun. 2015, 48, 186–194.     
160. Lukić, I.; Getselter, D.; Ziv, O.; Oron, O.; Reuveni, E.; Koren, O.; Elliott, E. Antidepressants affect gut microbiota and Ruminococcus flavefaciens is able to abolish their effects on depressive-like behavior. Transl. Psychiatry 2019, 9, 133.     
161. Ait Chait, Y.; Mottawea, W.; Tompkins, T.A.; Hammami, R. Unravelling the antimicrobial action of antidepressants on gut commensal microbes. Sci. Rep. 2020, 10, 17878.     
162. McGovern, A.S.; Hamlin, A.S.; Winter, G. A review of the antimicrobial side of antidepressants and its putative implications on the gut microbiome. Aust. N. Z. J. Psychiatry 2019, 53, 1151–1166.