В структуре патологии желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), такие как болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК), уступают другим нозологическим единицам по уровню распространенности, однако во много раз превосходят их по таким показателям, как частота развития осложнений, летальности и тяжести течения [1, 2]. Кроме того, ВЗК является существенным бременем как для самого больного, значительно снижая качество его жизни, так и для системы здравоохранения, требуя больших затрат на лечение, оплату листов нетрудоспособности [3].
Согласно зарубежным данным, заболеваемость ЯК колеблется от 0,6 до 24,3 случая на 100 тыс. человек, БК — от 0,3 до 20,2 случая на 100 тыс. человек; распространенность ЯК достигает 505 случаев на 100 тыс. человек, БК — 322 случая на 100 тыс. человек [4]. Наиболее часто ВЗК обнаруживаются в Северной Америке и Европе. Эпидемиология ВЗК в Российской Федерации точно не установлена, отдельные эпидемиологические исследования проводились на малочисленных выборках, и их довольно сложно интерпретировать на всю популяцию [2]. В настоящее время во всем мире наблюдается неуклонный рост заболеваемости ВЗК, примерно в 6 раз за последние 10 лет [3].
Несмотря на то, что точные причины возникновения ВЗК до сих пор остаются неустановленными, недавно проведенные исследования подтверждают гипотезу о том, что воспаление при БК и ЯК является следствием сложного взаимодействия генетических факторов, местного иммунитета, диеты и факторов окружающей среды, которые могут оказывать влияние на развитие данных заболеваний напрямую или опосредованно через изменение состава микробиоты кишечника [5].
Микробиом кишечника является самостоятельным «органом», динамично развивающимся и изменяющимся с возрастом. Видовой состав кишечного микробиома у младенца напрямую зависит от тактики ведения родов: при рождении через естественные родовые пути в кишечнике новорожденного наблюдается доминирование типичной фекальной и вагинальной микрофлоры, в то время как при проведении родоразрешения путем кесарева сечения — типичной микрофлоры кожи [6]. В проведенном в Дании когортном исследовании младенцев, родившихся в период с 1973 по 2008 годы, было отмечено, что ведение родов посредством кесарева сечения повышает риск развития ВЗК в последующем [7]. На состав бактерий кишечника младенцев также немаловажное воздействие оказывает характер питания, при этом отмечено снижение риска развития ВЗК у детей, находящихся на грудном вскармливании [8].
В детстве и в зрелом возрасте значимое влияние на микробный состав кишечника оказывают диета, курение, причем как активное, так и пассивное, экология, прием антибиотиков и других лекарственных препаратов [9].
В настоящее время выявлено около 1150 видов микроорганизмов, которые могут заселять ЖКТ человека, однако культивировать удается не более 20–30% из них [10]. Огромный «прорыв» в изучении видового состава кишечной микробиоты здорового человека, а также у лиц с различными патологическими состояниями был получен после разработки методики геномного секвенирования ДНК [10].
Впервые связь между возникновением воспалительного процесса в кишечнике и изменением состава кишечного микробиома была наглядно показана в проведенных экспериментальных исследованиях на животных, когда введение гомогенатов кишечника от больных БК приводило к развитию гранулематозного колита у экспериментальных животных [11]. На основании этого был вполне справедливо выдвинут тезис: «Нет бактерий — нет колита», который впоследствии стал основой теории о том, что именно обычная комменсальная, а не патогенная микрофлора кишечника, при условии потери иммунологической толерантности к ней организма, может способствовать развитию ВЗК [12]. Проведенные последующие клинические исследования подтвердили присутствие значительных изменений кишечной микробиоты как при БК, так и при ЯК, каким бы методом (микробиологическим или молекулярно-генетическим) ни проводилась оценка. Интересная особенность в том, что эти изменения наблюдаются на всем протяжении кишечника и не зависят от активности воспалительного процесса в изучаемом сегменте [13]. Принимая во внимание полученные данные, логично предположить, что нарушение качественного или количественного состава микробиоты кишечника, скорее всего, имеет первичный характер, а не является следствием воспалительного процесса.
Важным патогенетическим звеном ВЗК является транслокация бактерий в стенку кишки вследствие повышения проницаемости эпителиального барьера слизистой оболочки, что основывается на выявлении повышения концентрации ДНК бактерий в биоптатах слизистой оболочки кишки у пациентов с ВЗК и еще большего его увеличения по мере нарастания активности процесса [14].
Более 90% микробиоты кишечника человека представлены 4 типами бактерий: Firmicutes (49–76%), Bacteroidetes (16–23%), в меньшей степени — Proteobacteria и Actinobacteria [15].
Изменения количественного или качественного состава кишечной микробиоты при ВЗК достаточно разнообразны, при этом до сих пор ни для одного микроорганизма не была доказана прямая причинно-следственная связь в развитии ЯК или БК. В большинстве исследований описано снижение видового разнообразия бактерий кишечника у больных ВЗК, в частности, снижение Firmicutes, Bacteroidetes и увеличение Proteobacteria [15]. Однако следует отметить, что это нарушение видового разнообразия может быть весьма вариабельным в зависимости от конкретного варианта ВЗК: например, у пациентов с ЯК на фоне уменьшения Bacteroidetes и Firmicutes чрезмерно возрастает количество грамотрицательных энтеробактерий (Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Clostridium difficile), в то время как при БК сокращается представительство Clostridium spp., а повышение Escherichia coli выражено в большей степени, чем при ЯК [14]. В особенности значимы среди энтеробактерий адгезивно-инвазивные штаммы Escherichia coli, способные внедряться в эпителиальные клетки слизистой оболочки кишки и проникать в макрофаги, где стимулируют синтез ключевой молекулы воспаления — фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α) [15].
При исследовании биоптатов, полученных при эндоскопическом исследовании кишечника больного ВЗК в активной фазе была обнаружена довольно интересная особенность — характерное изменение и в соотношении так называемых «сахаролитических бактерий» — Lactobacillus (тип Firmicutes) и Bifidobacterium (тип Actinobacteria): при ЯК оно смещается в сторону Bifidobacterium, при БК — в сторону Lactobacillus [16]. Кроме того, при БК отмечается снижение содержания нормальных клостридий — Clostridium coccoides и Clostridium leptum (тип Firmicutes), а при ЯК только незначительное уменьшение количества Clostridium leptum [16].
В настоящее время считается, что снижение количества облигатных анаэробов Faecalibacterium prausnitzii (тип Firmicutes, группа Clostridium leptum) в составе кишечной микробиоты может служить одним из ключевых моментов патогенеза ВЗК [17]. Faecalibacterium prausnitzii преобладает в кишечнике здорового человека и оказывает существенное влияние на защитную функцию кишечного барьера, приводя к стимуляции выработки противовоспалительного цитокина ИЛ-10, а также дифференцировки регуляторных Т-клеток (Treg), оказывающих мощное противовоспалительное действие [17]. Отмечено также, что при значительном сокращении численности Faecalibacterium prausnitzii у пациентов с БК повышается риск осложнений после проведения илеоцекальной резекции [9].
Предполагается участие в развитии воспалительных заболеваний кишечника и микроорганизма Campylobacter concisus (тип Proteobacteria), который обычно обнаруживается в полости рта у здоровых людей [18]. Некоторые штаммы Campylobacter concisus могут приобретать от профага дополнительный генетический материал и начинают вырабатывать так называемый Zot-токсин (англ., zonula occludens toxin), который является аналогом токсина холерного вибриона и приводит к расширению межклеточных контактов и повышению проницаемости эпителия слизистой оболочки кишечника. По результатам ПЦР-диагностики образцов биоптатов слизистой оболочки кишечника Campylobacter concisus обнаруживался у 33–69% пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника. Известно, что естественным аналогом Zot-токсина в организме человека является зонулин — белок группы гаптоглобина, вырабатывающийся в печени [18].
Среди больных с воспалительными заболеваниями кишечника активно распространена инфекция Clostridium difficile (ИКД), с которой связывают приблизительно 40% всех обострений ЯК и БК [9]. Отношение шансов развития ИКД в группе пациентов с ВЗК составляет 2,9 (95% доверительный интервал — ДИ 2,1–4,1) по сравнению с лицами без ВЗК, и наиболее высок риск данной инфекции при ЯК [19]. Следствием этого явилось появление участившихся случаев госпитализации и повышения летальности при ВЗК [20]. Довольно интересным является тот факт, что распространенные факторы риска ИКД, такие как недавнее применение антибиотиков и посещение лечебных учреждений, по-видимому, реже встречаются среди больных ВЗК [18]. Клиническое течение ИКД может быть довольно вариабельным и протекать как в виде бессимптомного носительства, так и вплоть до формирования фульминантного колита, осложняющегося развитием токсического мегаколона [19]. Типичным проявлением ИКД является появление диареи с примесью крови или слизи, что затрудняет ее дифференциальную диагностику с обычным обострением воспалительного заболевания кишечника, поэтому исследование кала на токсины Clostridium difficile следует выполнять всем пациентам при любом обострении язвенного колита и болезни Крона [21]. В лечении ИКД, в том числе при ВЗК, с успехом применяется пробиотик Saccharomyces boulardii (Энтерол), который проходит через пищеварительный тракт в неизмененном виде без колонизации и полностью выводится из организма в течение 2–5 дней после прекращения приема. Saccharomyces boulardii обладает антагонистическим действием в отношении широкого спектра патогенных и условно-патогенных микроорганизмов: Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Candida kruesei, Candida albicans, Candida pseudotropicalis, Salmonella typhimurium, Escherichia coli, Shigella dysenteriae, Yersinia enterocolitica [22]. Saccharomyces boulardii блокируют активацию белков сигнальной трансдукции, стимулирующих транскрипцию провоспалительных генов, а также увеличивают секрецию иммуноглобулина А в кишечнике [22]. Кроме того, в отношении Clostridium difficile активен антибиотик рифаксимин, рекомендованный Российской гастроэнтерологической ассоциацией (РГА) и Ассоциацией колопроктологов России (АКР) для индукции ремиссии при среднетяжелых и тяжелых атаках болезни Крона [2]. Немаловажным преимуществом рифаксимина перед другими антибактериальными средствами является то, что он плохо всасывается в желудочно-кишечном тракте и не обладает системными побочными эффектами.
Возможным патогенетическим звеном в развитии ВЗК является также и снижение выработки микробных метаболитов — ацетата и бутирата, играющих важное значение в обеспечении функционального состояния кишечного эпителия [11, 12]. Данные короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК) обладают активным противовоспалительным и регенераторным эффектом, поскольку стимулируют дифференциацию Treg и увеличивают способность Treg подавлять пролиферацию эффекторных CD4+ Т-клеток [12]. Кроме того, усиливая ацетилирование гистонов ДНК хозяина и закрепляя данный эффект на долгие годы, КЦЖК осуществляют эпигенетическое действие [11]. Учитывая то, что ацетат и бутират образуются в ходе жизнедеятельности анаэробной резидентной флоры (Firmicutes, Bacteroidetes), уменьшение представителей этих типов бактерий сопровождается ослаблением противовоспалительного и антипролиферативного потенциала кишечника [23]. В настоящее время исследованиям терапевтического применения КЦЖК при ВЗК посвящено большое количество клинических работ. Еще в 2003 г. были опубликованы результаты двойного слепого плацебо-контролируемого мультицентрового испытания, показавшие эффективность применения бутирата у пациентов с дистальной формой ЯК в составе комплексной терапии с местными формами 5-аминосалицилатов (5-АСК)/гидрокортизона на протяжении 6 недель [24]. Добавление препаратов КЦЖК к стандартной противовоспалительной терапии в течение 6 месяцев позволяет достичь полной клинико-эндоскопической ремиссии у 86% больных с ЯК и у 53% — с БК [25, 26]. К тому же, с целью увеличения выработки бутирата в толстой кишке, логично было бы предположить возможность дополнительного назначения анаэробных бактерий, которые обладают свойством гидролизировать нерастворимые дисахариды до КЦЖК. Сегодня на фармацевтическом рынке имеется большое количество пробиотиков, содержащих бутиратпродуцирующие Lactobacillus и Bifidobacterium, однако эффективность их при ВЗК, особенно в период обострения, в крупных рандомизированных клинических исследованиях не доказана, поэтому в национальных и международных рекомендациях упоминания о них отсутствуют [9].
Следует отметить, что изменения микробиоты кишечника, аналогичные таковым при ВЗК, могут встречаться и при ряде других хронических иммунопатологических заболеваний (пищевой аллергии, целиакии), а также при ожирении [12]. Скорее всего, ключевую роль в патогенезе воспалительных заболеваний кишечника играет не только нарушение качественного и количественного состава бактерий кишечника, но и генетика организма хозяина. Установлено, что наличие родственника первой линии с ЯК и БК повышает риск развития ВЗК в 2–10 раз [9]. Генетические исследования позволили установить взаимосвязь между генными аберрациями и изменениями состава микробиоты у больных ВЗК. Недавно проведенное международное полногеномное исследование генетических ассоциаций GWAS (от англ. Genome — Wide Association Studies) выявило 163 различных однонуклеотидных полиморфизма, связанные с ВЗК, 110 из которых общие для ЯК и БК, 30 — специфичны для БК, 23 — для ЯК [27]. Данные гены распределены на группы в зависимости от их роли в патогенезе ВЗК: формирование приобретенного иммунитета — ИЛ-23R (от англ. interleukin 23 receptor), ИЛ-12B (от англ. interleukin 12 В receptor), JAK2 (от англ. janus kinase 2), STAT3 (от англ. signal transducer and activator of transcription 3); бактериальное распознавание и процессинг — NOD2/CARD15 (от англ. nucleotide-binding oligomerization domain containing 2/caspase activation and recruitment domains 15); аутофагия — ATG16L (от англ. autophagy-related protein 16–1), IRGM (от англ. immunity-related GTPase family M protein), ATG5 (от англ. autophagy-related protein 5); проницаемость слизистого барьера — ECM1 (от англ. extracellular matrix protein 1), CDH1 (от англ. cadherin 1), LAMB1 (от англ. laminin subunit beta 1) [28].
Наиболее изученным однонуклеотидным полиморфизмом стал расположенный на хромосоме 6 ген NOD2/CARD15, с которого началась эпоха генетического исследования БК в 2001 г. Данный ген кодирует воспалительный ответ на бактериальные пептидогликаны, отвечает за распознавание кишечной микробиоты путем регуляции экспрессии в эпителиоцитах, моноцитах и макрофагах внутриклеточного рецептора к мурамилдипептиду — структурному компоненту клеточной стенки всех грамположительных и грамотрицательных бактерий [29]. При активации данных рецепторов запускаются процессы аутофагии и антигенной презентации, что способствует формированию врожденного и приобретенного иммунитета [29]. Все мутации этого гена приводят к нарушению процесса нормального торможения передачи сигнала по пути ключевого ядерного транскрипционного фактора NF-kB (от англ. nuclear factor κB) и, как следствие, усилению воспалительного ответа на бактериальные продукты [12]. Кроме того, у больных ВЗК с мутациями гена NOD2 была выявлена сниженная продукция антимикробных пептидов AMPs (от англ. antimicrobial peptides) в клетках Панета и уменьшенная продукция противовоспалительного цитокина ИЛ-10 в периферических мононуклеарах [29].
Заключение
На основании представленных результатов многочисленных исследований последних лет складывается представление о том, что в основе этиологии и патогенеза ВЗК лежит нарушение взаимодействия иммунной системы желудочно-кишечного тракта с факторами внешней среды, в том числе кишечной микробиотой, что делает ее объектом пристального изучения исследователей и клиницистов. С этих позиций, безусловно, перспективными представляются разработки новых методов терапии ВЗК, направленные на коррекцию качественного и количественного состава кишечной микробиоты. Несмотря на отсутствие четких рекомендаций по применению пробиотиков при воспалительных заболеваниях кишечника, имеется достаточное количество данных, подтверждающих целесообразность назначения некоторых из них.
Литература
- Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Ассоциации колопроктологов России по диагностике и лечению язвенного колита [электронный ресурс]. http://www.gastro.ru/userfiles/R_YAZVKOLIT_2017.pdf (дата обращения 01.02.2018 г).
- Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Ассоциации колопроктологов России по диагностике и лечению болезни Крона [электронный ресурс]. http://www.gastro.ru/userfiles/R_Krona_2017.pdf (дата обращения 01.02.2018 г).
- Балунов П. А. Фармакоэкономическая оценка применения 5?СК при легком и среднетяжелом распространенном (рецидивирующем) язвенном колите // Медицинский совет. 2017. № 15. C. 122–129.
- Weimers P., Munkholm P. The Natural History of IBD: Lessons Learned // Curr Treat Options Gastroenterol. 2018. Vol. 16 (1). P. 101–111.
- Uhlig H. H., Booth C. A. Spectrum of Genetic Variants Contributes to Immune Defects and Pathogenesis of Inflammatory Bowel Diseases // Gastroenterology. 2018. Vol. 154 (8). P. 2022–2024.
- Rutayisire E., Huang K., Liu Y., Tao F. The mode of delivery affects the diversity and colonization pattern of the gut microbiota during the first year of infants’ life: a systematic review // BMC Gastroenterol. 2016. Vol. 16 (1). P. 86.
- Bager P., Simonsen J., Nielsen N. M., Frisch M. Cesarean section and offspring’s risk of inflammatory bowel disease: a national cohort study // Inflamm. Bowel Dis. 2012. Vol. 18 (5). P. 857–862.
- Barclay A. R., Russell R. K., Wilson M. L. et al. Systematic review: the role of breastfeeding in the development of pediatric inflammatory bowel disease // J. Pediatr. 2009. Vol. 155 (3). P. 421–426.
- Stein D. J., Shaker R. Inflammatory Bowel Disease. A Point of Care Clinical Guide. Springer International Publishing Switzerland. 2015. 244 р.
- Lane E. R., Zisman T. L., Suskind D. L. The microbiota in inflammatory bowel disease: current and therapeutic insights // J. Inflammation Research. 2017. Vol. 10. P. 63–73.
- Kiesler P., Fuss I. J., Strober W. Experimental Models of Inflammatory Bowel Diseases // Cell. Molecul. Gastroenterol. Hepatol. 2015. Vol. 1 (2). P. 154–170.
- Корниенко Е. А. Воспалительные заболевания кишечника у детей. М.: Прима Принт, 2014. 208 c.
- Maloy K. J., Powrie F. Intestinal homeostasis and its breakdown in inflammatory bowel disease // Nature insight. 2011. Vol. 474 (7351). P. 298–306.
- Vrakas S., Mountzouris K. C., Michalopoulos G. et al. Intestinal Bacteria Composition and Translocation of Bacteria in Inflammatory Bowel Disease // PLoS One. 2017. Vol. 12 (1). e0170034.
- Matsuoka K., Kanai T. The gut microbiota and inflammatory bowel disease // Semin. Immunopathol. 2015. Vol. 37. P. 47–55.
- Wang W., Chen L., Zhou R. et al. Increased proportions of Bifidobacterium and the Lactobacillus group and loss of butyrate-producing bacteria in inflammatory bowel disease // J. Clin. Microbiol. 2014. Vol. 52. P. 398–406.
- Ca Y., Shen J., Ran Z. H. Association between Faecalibacterium prausnitzii Reduction and Inflammatory Bowel Disease: A Meta-Analysis and Systematic Review of the Literature // Gastroenterol. Res. Pract. 2014. Vol. 2014. 872725.
- Zhang L., Lee H., Grimm M. C. et al. Campylobacter concisus and inflammatory bowel disease // World J. Gastroenterol. 2014. Vol. 20 (5). P. 1259–1267.
- Lyu G., Li J., Liu A. L. et al. A comparison of clinical characteristics in elderly patients with ulcerative colitis and ischemic colitis // Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 2016. Vol. 55 (6). P. 466–469.
- Law C. C., Tariq R., Khanna S. et al. Systematic review with meta-analysis: the impact of Clostridium difficile infection on the short- and long-term risks of colectomy in inflammatory bowel disease // Aliment Pharmacol Ther. 2017. Vol. 45 (8) P. 1011–1020.
- Cojocariu C., Stanciu C., Stoica O. et al. Clostridium difficile infection and inflammatory bowel disease // Turk. J. Gastroenterol. 2014. Vol. 25 (6). P. 603–610.
- Buts J. P. Twenty-five years of research on Saccharomyces boulardii trophic effects: updates and perspectives // Dig. Dis. Sci. 2009. Vol. 54. P. 15–18.
- Головенко О. В., Халиф И. Л., Головенко А. О. Роль масляной кислоты и инулина в лечении органических и функциональных заболеваний кишечника. ФГБУ «ГНЦ Колопроктологии» Минздравсоцразвития России, 2?е изд., доп. М.: 4 ТЕ АРТ, 2012. 40 с.
- Vernia P., Annese V., Bresci G. et al. Topical butyrate improves efficacy of 5?ASA in refractory distal ulcerative colitis: results of a multicenter trial // Eur. J. Clin. Invest. 2003. Vol. 33 (3). P. 244–248.
- Assisi R. F. Combined butyric acid/mesalazine treatment in ulcerative colitis with mild-moderate activity. Results of a multicenter pilot study // Minevra Gastroenterol. Dietol. 2008. Vol. 54 (3). P. 231–238.
- Sabatino A. D., Morera R., Ciccocioppo R. et al. Oral Butyrate for mildly to moderately active Crohn’s disease // Aliment. Pharmacol. Ther. 2005. Vol. 22 (9). P. 789–794.
- Jostins L., Ripke S., Weersma R. K. et al. Host-microbe interactions have shaped the genetic architecture of inflammatory bowel disease // Nature. 2012. Vol. 491. P. 119–124.
- Lees C. W., Barrett J. C., Parkes M., Satsangi J. New IBD genetics: common pathways with other diseases // Gut. 2011. Vol. 60. P. 1739–1753.
- Cooney R., Baker J., Brain O. et al. NOD2 stimulation induces autophagy in dendritic cells influencing bacterial handling and antigen presentation // Nat. Med. 2010. Vol. 16. P. 90–97.
О. В. Гаус, кандидат медицинских наук
В. А. Ахмедов1, доктор медицинских наук, профессор
ФГБОУ ВО ОмГМУ МЗ РФ, Омск
1 Контактная информация: v_akhmedov@mail.ru
Влияние изменений кишечной микробиоты на течение воспалительных заболеваний кишечника/ О. В. Гаус, В. А. Ахмедов
Для цитирования: Лечащий врач № 8/2018; Номера страниц в выпуске: 24-27
Теги: желудочно-кишечный тракт, воспаление, иммунопатологические заболевания
Купить номер с этой статьей в pdf