Роль лептина как биомаркера раннего повреждения почек у больных с ожирением

Резюме. Поражение почек при ожирении является сложным многофакторным процессом, который представляет собой целый каскад механизмов. Особая роль в этой цепи отведена гормону жировой ткани – лептину. Роль этого гормона как биомаркера повреждения почек у больных ожирением явилась нашим научным интересом. Нами проведено клиническое исследование 110 пациентов, находившихся на лечении в отделении амбулаторного звена Центральной консультативно-диагностической поликлиники № 1 г. Ташкента, которые были поделены на 2 группы: I группа (n = 55) – больные ожирением и хронической болезнью почек; II группа (n = 55) – больные ожирением без хронической болезни почек. В группу контроля вошли практически здоровые добровольцы, относящиеся к той же возрастной группе, не имеющие артериальной гипертонии и абдоминального ожирения. В анализируемых группах пациентов представлены данные оценки функционального состояния почек, определена роль лептина в прогрессировании их повреждения у больных с ожирением, у которых отмечены более выраженные функциональные изменения в почках (микроальбуминурия, повышение уровня лептина, снижение скорости клубочковой фильтрации). В исследовании было установлено, что у пациентов с ожирением, не имеющих рутинных клинико-лабораторных данных за почечное повреждение, выявляется микроальбуминурия в первой группе ожирения с хронической болезнью почек – 41,7 ± 1,68 мг/л, а в группе контроля – 15,3 ± 0,85 мг/л. На основании полученных данных расчет скорости клубочковой фильтрации по формуле CKD EPI 2011 г. (мл/мин/1,73 м²) у пациентов с ожирением предпочтителен, так как выявляемость поражения почек больше у больных, требующих специального обследования, коррекции терапии и динамического наблюдения. Выявлено, что микроальбуминурия и лептин являются одними из ранних маркеров поражения почек при ожирении. В группе пациентов с ожирением и хронической болезнью почек уровни лептина и инсулина в плазме крови были достоверно выше. Корреляционные взаимосвязи между уровнем лептина, микроальбуминурией, а также показателями липидного и углеводного обмена выявлены у больных ожирением в сочетании с хронической болезнью почек. Применение в клинической практике определения показателей углеводного, липидного обмена, индекса инсулинорезистентности и сывороточного лептина является перспективой для диагностики ренального поражения при ожирении.

Проблема ожирения в последние годы приковывает внимание широкого круга специалистов. Распространенность этого многофакторного заболевания, связанного с избыточным накоплением жировой ткани в организме, во всех возрастных группах неуклонно растет по данным Наблюдательного совета по национальному здоровью и питанию (NHANES) [1, 2]. Все больше появляется сведений о том, что почки, наряду с сердечно-сосудистой системой, являются уязвимыми органами-мишенями при ожирении, а необратимый процесс изменения в них возникает даже в отсутствие артериальной гипертензии (АГ) и сахарного диабета (СД) 2 типа или при компенсации этих состояний [2]. Так, рост индекса массы тела (ИМТ) на 10% увеличивает вероятность стойкого уменьшения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) в 1,27 раза [3, 4].

При абдоминальном ожирении происходит активная продукция и секреция адипоцитами адипокинов – активных медиаторов, которые оказывают повреждающее действие на почечную ткань и способствуют формированию и прогрессированию ассоциированной с ожирением хронической болезни почек (ХБП).

К подобным медиаторам поражения органов-мишеней, в том числе и почки, относится лептин. У больных ожирением развивается резистентность к лептину, что ведет к его гиперпродукции. В свою очередь избыток этого гормона оказывает повреждающее воздействие на сосудистую стенку, миокард, а также почечную ткань. Лептин является индуктором почечного фиброгенеза, который достигается путем активации экспрессии трансформирующего фактора роста β (ТФР-β) и рецепторов к нему на мембранах мезангиоцитов и эндотелио­цитов. Последние приобретают способность экспрессировать ТФР-β, который является одним из составляющих индуцируемой лептином эндотелиальной дисфункии (ЭД). У больных ожирением ЭД носит генерализованный характер, что имеет существенное значение в патогенезе почечного поражения [2, 5]. Критически значимо, что описанные механизмы протекают длительно и бессимптомно, при этом прогрессирование ХБП при ожирении может привести к терминальной стадии и инвалидизации. Методы диагностики, используемые в современной нефрологии для выявления ХБП при ожирении на раннем этапе, ограничены или малоизучены. Все это и послужило причиной исследования этой проблемы в нашей работе.

Целью данного исследования было изучить роль лептина как биомаркера раннего повреждения почек у больных ожирением.

Материалы и методы исследования

В исследование были включены 110 пациентов с ожирением (ИМТ более 30 кг/м²). I группа была представлена 55 больными ожирением с ХБП, II группа состояла из пациентов с ожирением без ХБП. Группу сравнения составили 20 практически здоровых лиц с ИМТ до 25 кг/м². В исследование не включали пациентов с вторичными формами АГ, больных с АГ II-III ст. и СД.

Всем было проведено общеклиническое и лабораторное обследование. Уровни липидов, глюкозы плазмы крови, креатинина, мочевины, С-реактивного белка определяли стандартными биохимическими методами. ИМТ рассчитывали по формуле Кетле: масса тела (кг)/рост (м²). Индекс инсулинорезистентности (IR-HOMA) рассчитывался по формуле I × G/22,5 (I – концентрация инсулина, G – глюкозы). СКФ рассчитывали по формуле CKD-EPI мл/мин/1,73 м². Степень снижения СКФ оценивали в соответствии с рекомендациями 2011 г. Концентрацию микроальбуминурии (МАУ) определяли в утренней порции мочи. Уровни инсулина, лептина определяли методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием соответствующих наборов реагентов «ELISA Micro-Albumin Orgente cvb» (Германия), «DBC» (Канада).

Статистическая обработка данных проводилась с помощью программы Statistica 7.0 Rus. Оценивая данные с нормальным распределением, использовали t-критерий Стьюдента. Данные с ненормальным распределением представлены в виде медианы и межквартильного интервала. Для сравнения несвязанных выборок по количественным показателям использовался непараметрический критерий Манна — Уитни. Различия между выборками считали достоверными при значении для р < 0,05. Связь признаков оценивали при помощи регрессивного анализа с определением коэффициента ранговой корреляции Спирмена.

Результаты

Основная (первая) группа и группа сравнения не различались по возрасту и полу. Отягощенная наследственность по сердечно-сосудистым заболеваниям (ССЗ) не была выявлена у всех пациентов. Характеристики по группам наблюдения представлены в табл. 1. При анализе средних показателей объема талии (ОТ) во всех группах наблюдения выявлен повышенный ОТ, равный в I группе – 113,1 ± 0,99 см, в группе контроля – 83,9 ± 1,19 см. Пациенты основной группы отличались повышенным уровнем холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и глюкозы по сравнению с группой сравнения.

На основании проведенных расчетов СКФ по формуле CKD EPI 2011 г. (мл/мин/1,73 м²) можно утверждать, что для пациентов с ожирением характерно снижение данного показателя. При распределении по стадиям ХБП в соответствии с СКФ выявлена обратная корреляционная связь между ИМТ и стадией ХБП: чем выше ИМТ, тем ниже стадии ХБП. По результатам исследования у большего количества больных основной группы отмечены нарушения функции почек. Показатели креатинина крови у больных I группы превышали данные группы сравнения, составив 120,7 ± 2,18 и 65,4 ± 1,39 мкмоль/л соответственно (табл. 1).

Установлены корреляции между величиной ОТ и уровнем диастолического АД (ДАД; r = 0,41; р = 0,03), ТГ (r = 0,34; р = 0,03), ЛПОНП (r = 0,5; р = 0,045). Содержание креатинина было связано с общим холестерином (r = 0,41; р = 0,04), ЛПОНП (r = 0,5; р = 0,04). Пациенты из основной группы отличались более высокими уровнями инсулина, лептина и индексом HOMA по сравнению с группой сравнения. Характеристики лептина и инсулина крови в группах представлены в табл. 2.

Выявлена положительная корреляция уровня лептина с МАУ (r = 0,3; p = 0,04), а повышение содержания лептина соответствовало увеличению ИМТ (r = 0,41; p = 0,02; r = 0,37; p = 0,04), ОТ (r = 0,41; p = 0,03), индекса HOMA (r = 0,41; p = 0,04; r = 0,35; p = 0,04), уровня ТГ (r = 0,41; p = 0,04). Установлена отрицательная связь уровня СКФ с показателем САД (r = –0,45; р = 0,03) и ДАД (r = –0,34; р = 0,04), концент-рацией глюкозы (r = –0,26; р = 0,04) и лептина (r = –0,34; р = 0,04).

Уровни МАУ были значимо выше в группе ожирения. Установлена положительная корреляция величины МАУ с уровнем ДАД (r = 0,5; р = 0,02), креатинина (r = 0,40; р = 0,03), общего холестерина (r = 0,41; р = 0,04), лептина (r = 0,53; р = 0,02) и отрицательная – со значением СКФ (r = –0,5; р = 0,03). Уровень лептина крови у больных I1 группы превышал показатели группы сравнения, составив 20,12 ± 0,81 и 5,2 ± 0,29 нг/мл соответственно.

Обсуждение

В настоящем исследовании было установлено, что у пациентов с ожирением, не имеющих рутинных клинико-лабораторных данных за почечное повреждение, выявляется МАУ в I группе ожирения с ХБП 41,7 ± 1,68 мг/л, а в группе конт-роля – 15,3 ± 0,85 мг/л. На основании полученных данных расчет СКФ по формуле CKD EPI 2011 г. (мл/мин/1,73 м²) у пациентов с ожирением предпочтителен, так как выявляемость поражения почек выше у больных, требующих специального обследования, коррекции терапии и динамического наблюдения.

По наблюдениям G. S. Bezerra (2017), формирование и прогрессирование ХБП, ассоциированной с ожирением, могут быть связаны с повреждающим действием лептина на структуры почечной ткани. В нашем исследовании выявлена достоверная отрицательная корреляция высоких уровней лептина со снижением СКФ, что подтверждает негативную ассоциацию между этими параметрами. В работе установлено, что снижение СКФ сопровождается увеличением МАУ. Современные данные литературы свидетельствуют о том, что МАУ служит достоверным маркером почечной дисфункции, проявлением генерализованного поражения микрососудистого русла и суммарного сердечно-сосудистого риска [9]. По данным С. С. Нагайцева и соавт., частота МАУ при АГ 1-2 степени составляет 12-22%, а в сочетании с ожирением увеличивается до 30-40% [3, 10]. Так, по данным исследования L. S. Evangelista (2018), определена взаимосвязь гиперлептинемии с ростом МАУ и снижением СКФ. В работах последних лет показано, что при ожирении лептин может инициировать продукцию коллагена I типа мезангиальными клетками и фиброгенез в почечной ткани, стимулировать пролиферацию эндотелиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов, опосредованно вызывая гипертрофию клубочков [6, 11, 13]. Также была установлена взаимосвязь уровня МАУ и обратная корреляция с СКФ, что подтверждает наличие эндотелиальной дисфункции, активацию механизмов фиброгенеза клубочкового аппарата почки и связанное с ними снижение почечной функции. Эти результаты нашли подтверждение в исследованиях и в других странах [8, 11, 12]. Также наше исследование продемонстрировало, что у больных ожирением увеличение МАУ коррелирует с гиперлептин- и гиперлипидемией, что согласуется с литературными данными [3, 10]. Выявленная взаимосвязь высокой концентрации лептина с ростом МАУ в моче может свидетельствовать о повреждающем действии адипокинов на клубочковый аппарат почки. Необходимо отметить, что маркер повреждения клубочка — МАУ установлена также у пациентов с оптимальной СКФ.

Выводы

1. У пациентов с ожирением, на раннем этапе не имеющих клинических признаков повреждения почек, выявлены рост МАУ более чем в трети случаев и снижение СКФ, которое ассоциировано с гиперлептинемией.
2. Ожирение сопровождается повышением МАУ и гиперлептинемией, а также снижением СКФ, что может объясняться активацией фиброангиогенеза и эндотелиальной дисфункцией, которые оказывают повреждающее действие на клубочковый аппарат почек.
3. Использование ранних биомаркеров повреждения почек при ожирении с определением уровня показателей углеводного и липидного обмена, индекса инсулинорезистентности, сывороточного лептина является перспективой для диагностики ренального поражения при ожирении.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ. Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

CONFLICT OF INTERESTS. Not declared.

Литература/References

1. Исламова М. С., Сабиров М. А. Роль ожирения в поражении почек // Журнал теоретической и клинической медицины. 2021; 2: 38-42. [Islamova M. S., Sabirov M. A. The role of obesity in kidney damage // Zhurnal teoreticheskoy i klinicheskoy meditsiny. 2021; 2: 38-42.]
2. Кутырина И. М. Гломерулопатия, ассоциированная с ожирением: механизмы развития, клиническое течение // Терапевтический архив. 2017; 6: 97-101. [Kutyrina I. M. Glomerulopathy associated with obesity: mechanisms of development, clinical course // Terapevticheskiy arkhiv. 2017; 6: 97-101.]
3. Нагайцева С. С., Швецов М. Ю., Шалягин Ю. Д. Факторы риска повышения альбуминурии как раннего маркера хронической болезни почек в разных возрастных группах // Нефрология. 2013; 4: 58-62. [Nagaytseva S. S., Shvetsov M. Yu., Shalyagin Yu. D. Risk factors for increased albuminuria as an early marker of chronic kidney disease in different age groups // Nefrologiya. 2013; 4: 58-62.]
4. Смирнова Н. Н., Куприенко Н. Б. Нефрология ожирения в педиатрии // Нефрология. 2013; 6 (17): 37-45. [Smirnova N. N., Kupriyenko N. B. Nefrologiya Nephrology of obesity in pediatrics // Nefrologiya. 2013; 6 (17): 37-45.]
5. Чучелина О. А. Адипокины жировой ткани и их роль в прогрессировании патологии почек // Международный медицинский журнал. 2015; 2: 24-28. [Chuchelina O. A. Adipokines of adipose tissue and their role in the progression of kidney pathology // Mezhdunarodnyy meditsinskiy zhurnal. 2015; 2: 24-28.]
6. Liese A. D, Hense H. W., Brown A. A. et al. Microalbuminuria.central adiposity and hypertension in the non-diabetic urban population of the MONICA Augsburg survey 1994/95 // J. Hum Hypertens. 2001; 15: 799-804.
7. Bezerra G. S., Sobral A. C., De Francesco E. D., M. Alvim S. M. Obesity and kidney disease // J Bras Nefrol. 2017; 39 (1): 65-69.
8. Evangelista L. S., Cho W. K., Kim Y. Obesity and chronic kidney disease: A population-based study among South Koreans // PLos ONE. 2018; 13 (2). e0193559.https://doi.org/10/1371/journal.pone0193559.
9. Hall J. E., do Carmo J. M., da Silva A. A., Wang Z., Hall M. E. Obesity-induced hypertension: interaction of neurohumoral and renal mechanisms // Circ Res. 2015; 116 (6): 991-1006.
10. Alfadda A. A. Circulating adipokines in healthy versus unhealthy overweight and obese subjects // Int. J. Endocrinol. 2014; 2014: 170-434.
11. Thieme K., Oliveira-Souza M. Renal hemodynamic and morphological changes after 7 and 28 days of leptin treatment: the participation of angiotensin II via the AT1 receptor // PLoS One. 2015; 10 (3): 0122265.
12. Soltani Z., Washco V., Morse S., Reisin E. The impacts of obesity on the cardiovascular and renal systems: cascade of events and therapeutic approaches // Curr Hypertens Rep. 2015; 17 (2): 7.
13. Pina T., Genre F., Lopez-Mejias R., Armesto S., Ubilla B. et al. Relationship ofleptin with adiposity and inflammation and resistin withdisease severity in psoriatic patients undergoing anti-TNF-alpha therapy // J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015; 29 (10): 1995-2001.

М. С. Исламова¹, ORCID 0000-0001-6796-4507, malikaislamova1988@gmail.com
М. А. Сабиров^{2, 3}, ORCID: 0000-0002-4368-8162, maksud1975@mail.ru
К. М. Даминова², ORCID: 0000-0002-6955-7064, d_kamola82@mail.ru

¹ ТМА; 100109, Узбекистан, Ташкент, ул. Фараби, 2
² Ташкентский ГСИ; 100047, Узбекистан, Ташкент, ул. Тараккиёт, 103
³ РСНПМЦНиТП; 100194, Узбекистан, Ташкент, ул. Янги Шахар, 9

Сведения об авторах:

Исламова Малика Санжаровна, свободный соискатель кафед-ры факультетской и госпитальной терапии № 2 ТМА; 100109, Узбекистан, Ташкент, ул. Фараби, 2; malikaislamova1988@gmail.com

Сабиров Максуд Атабаевич, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой терапевтических направлений № 2 Ташкентского ГСИ; 100047, Узбекистан, Ташкент, ул. Тараккиёт, 103; заместитель директора РСНПМЦНиТП; 100194, Узбекистан, Ташкент, ул. Янги Шахар, 9; maksud1975@mail.ru

Даминова Камола Маратовна, к.м.н., доцент кафедры терапевтических направлений № 2 Ташкентского ГСИ; 100047, Узбекистан, Ташкент, ул. Тараккиёт, 103; d_kamola82@mail.ru

Information about the authors:

Malika S. Islamova, PhD applicant of the Department of Faculty and Hospital Therapy No. 2 at the Tashkent Medical Academy; 2 Farabi str., Tashkent, 100109, Uzbekistan; malikaislamova1988@gmail.com

Maksud A. Sabirov, Dr. of Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Therapeutic Directions No. 2 at the Tashkent State Dental Institute; 103 Tarakkiyet str., Tashkent, Uzbekistan, 100047; Deputy Director of the Republican Specialised Scientific and Practical Medical Centre for Nephrology and Kidney Transplantation; 9 Yangi Shahar str., Tashkent, 100194, Uzbekistan; maksud1975@mail.ru

Kamola M. Daminova, MD, Associate Professor of the Department of Therapeutic Directions No. 2 at the Tashkent State Dental Institute; 103 Tarakkiyet str., Tashkent, Uzbekistan, 100047; d_kamola82@mail.ru

Роль лептина как биомаркера раннего повреждения почек у больных с ожирением/ М. С. Исламова, М. А. Сабиров, К. М. Даминова
Для цитирования: Исламова М. С., Сабиров М. А., Даминова К. М. Роль лептина как биомаркера раннего повреждения почек у больных с ожирением // Лечащий Врач. 2022; 1 (25): 42-45. DOI: 10.51793/OS.2022.25.1.008
Теги: почки, скорость клубочковой фильтрации, избыточный вес