Регенеративная медицина в лечении кандидоза (молочницы). Чем может помочь Суперлимф®?

Кандидозный вульвовагинит – это воспалительное заболевание влагалища и вульвы, обусловленное избыточным ростом грибков рода Candida. Оно сопровождается отечностью, гиперемией слизистой влагалища и вульвы; беловатым налетом на слизистых, легко снимаемым тампоном; также могут быть трещины кожных покровов и слизистых вульвы, влагалища, задней спайки и перианальной области.

Рецидивирующий кандидозный вульвовагинит – это состояние, при котором обострения кандидозного вульвовагинита наблюдаются 4 и более раз в год. Характеризуется сухостью, атрофией, лихенификацией слизистой вульвы и влагалища, скудными беловатыми выделениями из половых путей.

Кандидозный вульвовагинит – широко распространенное заболевание, чаще поражаются пациентки репродуктивного возраста.

• 70-75% женщин в течение жизни имеют хотя бы один эпизод кандидозного вульвовагинита.
• 5-10% случаев кандидозного вульвовагинита носит рецидивирующий характер [21].

Наиболее частая причина кандидозного вульвовагинита – дрожжеподобный грибок Candida albicans (в 90% всех случаев), в норме присутствующий во влагалище наряду с другими микроорганизмами. В 10% случаев возбудителем может являться: Candida glabrata, Candida parapsilosis и Candida tropicalis.

Бесконтрольное размножение Candida albicans провоцируют такие факторы, как:

• нарушение микробиома влагалища;
• избыток простых углеводов в рационе;
• нарушение обменных процессов;
• снижение иммунитета;
• ношение синтетического нижнего белья;
• использование агрессивных средств для интимной гигиены;
• хронический стресс.

Кроме того, рецидивирующее течение кандидозного вульвовагинита может быть ассоциировано с вирусом простого герпеса [22].

Роль герпеса в снижении иммунитета при кандидозе

Серопозитивность (распространенность) по вирусу простого герпеса достигает 70% среди населения планеты. У людей в возрасте 65 лет и старше она равна приблизительно 100% [7].

Согласно действующим медицинским руководствам, диагноз «Герпес» устанавливается клинически только при подтверждении диагноза лабораторно. Не всегда наличие герпес-вируса в организме можно подтвердить лабораторными данными. Антитела к вирусу простого герпеса-1 и 2 могут не вырабатываться или исчезать со временем. Большинство людей не осведомлено об инфицированности вирусом простого герпеса и не подозревает, какую опасность он представляет [12]. По данным многочисленных исследований, более 45% женщин инфицированных вирусом простого герпеса не подозревают об этом [14].

Бессимптомное носительство вируса простого герпеса обусловлено его способностью оказывать влияние на иммунокомпетентные клетки человека, что приводит к «ослеплённому» иммунному ответу – состоянию, при котором вирус герпеса остаётся активным в организме без значительной реакции со стороны иммунной системы, т.е. иммунная система просто его может не видеть [17].

Нередко латентная (скрытая) герпетическая инфекция (протекающая бессимптомно) провоцирует возникновение хронических воспалительных заболеваний мочеполовой системы. Вирус простого герпеса 2 типа изменяет нормофлору влагалища, способствуя уменьшению количества вагинальных лактобацилл и чрезмерному росту патологической микрофлоры [3]. Поэтому среди женщин, инфицированных вирусом простого герпеса, частота рецидивов кандидоза в течение 12 месяцев после лечения может приближаться почти к 90% [15].

Согласно данным микроскопических исследований, имеет место симбиоз грибков рода Candida и вируса простого герпеса при их совместном существовании в микробиоме влагалища [13]. Вирус простого герпеса способен облегчать адгезию (прилипание) и инвазию (проникновение) грибков и бактерий к клеткам эпителия влагалища [12]. В свою очередь, биоплёнка грибков при включении в неё вируса простого герпеса снижает чувствительность вируса к химической инактивации и помогает противостоять нейтрализующим антителам [9]. Вирус простого герпеса, заключенный в биопленку Candida, становится практически неуязвимым и устойчивым даже к применению физических факторов (лазер) или фармакологической терапии (ацикловир, фоскарнет) [1].

Проблемы антимикотической терапии кандидоза

1. Устойчивость к противогрибковым препаратам

Основное звено патогенеза кандидоза — образование биоплёнок на слизистой оболочке влагалища. Они могут представлять собой конгломерат грибков рода Candida, бактерий и вируса простого герпеса (в случае инфицирования им женщины).

Грибки рода Candida существуют в биопленке в сочетании с бактериями, например, Streptococcus mutans, Streptococcus sanguinis, Actinomyces viscosus и Actinomyces odontolyticus [11]. 80% хронических и рецидивирующих микробных инфекций в организме человека вызваны смешанной биопленкой [8].

Биопленки дрожжеподобных грибков образованы несколькими видами, которые взаимодействуют как синергисты (т.е. действуют вместе) C. albicans, C. glabrata, C. krusei и C. tropicalis образуют биопленку друг с другом. При таком виде взаимодействия грибки рода Candida надёжно защищены от воздействия внешних факторов, что затрудняет лечение, снижает его эффективность [2]. Биопленки, в состав которых входит C. Albicans, проявляют в 5-8 раз более высокую устойчивость к любым противогрибковым средствам [4]. Доказана лекарственная устойчивость грибков сразу к нескольким классам противогрибковых препаратов: 90% штаммов Candida auris, собранных на трех континентах, устойчивы к флуконазолу, а 35% — к амфотерицину В [6].

2. Пагубное влияние на нормофлору

Под воздействием антимикотической терапии pH среды влагалища (в норме рН кислая, от 3,8 до 4,4) сдвигается, лактобациллы замещаются условно-патогенными анаэробными микроорганизмами, что приводит к дисбалансу влагалищной микрофлоры [5].

Роль местного иммунитета в развитии кандидоза и его рецидивировании

Мукозальный иммунитет играет ключевую роль в защите влагалища от инфекций, включая кандидоз, вызванный грибками рода Candida. В барьерных тканях (слизистые и кожа) локализована многоуровневая система защиты организма от чужеродных инфекционных и химических агентов, получившая название «мукозоассоциированная лимфоидная ткань». В её состав входят иммунные (гуморальные факторы и клетки врожденного и адаптивного иммунитета), а также неиммунные механизмы защиты.

Основные механизмы мукозального иммунитета:

1. Эпителиальный барьер

Эпителий влагалища образует физический барьер, который препятствует проникновению патогенов, включая грибки.

2. Антимикробные пептиды

Эпителиальные клетки влагалища вырабатывают слизь, содержащую антимикробные пептиды: лизоцим, лактоферрин, дефензины и кателицидин. Они занимают важное место среди факторов врождённого иммунитета. Антимикробные пептиды обладают противогрибковыми и антибактериальными свойствами, обеспечивают «мгновенный иммунитет» («instant immunity»). С одной стороны, они выполняют функцию эндогенных антибиотиков, а с другой — сигнальных молекул, вовлечённых в процессы активации клеток иммунной системы и репарации тканей.

3. Нормальная микрофлора

Нормофлора влагалища состоит преимущественно из лактобактерий. Они поддерживают кислую среду влагалища за счёт выделения молочной кислоты, способной подавлять рост Candida и других патогенных микроорганизмов.

4. Иммунные клетки

В слизистой оболочке влагалища присутствуют Т-лимфоциты, макрофаги и дендритные клетки (лейкоциты, специализированные на презентации антигенов).

5. Цитокины и хемокины

Цитокины активируют местные иммунные клетки (макрофаги, дендритные клетки) для распознавания и уничтожения патогенов, в частности грибков рода Candida. Модулируют гуморальный иммунитет – стимулируют выработку антител, например, IgA. Иммуноглобулин А может связываться с патогенами и препятствовать их прикреплению к эпителиальным клеткам.

Хемокины направляют лейкоциты (нейтрофилы и моноциты), макрофаги, Т-клетки к очагу инфекции. Они также участвуют в ремоделировании тканей после воспалительных процессов, способствуя восстановлению нормальной микрофлоры слизистой оболочки влагалища.

6. Гомеостаз микрофлоры

Поддержание баланса нормальной микрофлоры влагалища критически важно для предотвращения избыточного размножения Candida [19, 20].

Регенеративная медицина: что имеется в арсенале врача?

Регенеративная медицина сосредоточена на восстановлении структуры и функций поврежденной ткани или органа. Данное направление медицины ученые считают одним из многообещающих в лечении и профилактике рецидивирующих инфекций. Одним из методов регенеративной медицины является модуляция (иммунокоррекция) иммунного ответа, а также регенерация (заживление) поврежденных структур тканей.

Принципам регенеративной медицины отвечает лекарственный препарат Суперлимф®, который содержит широкий спектр цитокинов и антимикробных пептидов, секретируемых мононуклеарными клетками периферической крови [16]. Препарат был разработан на первой кафедре иммунологии в РНИМУ им. Н.И. Пирогова (Москва), профессорами Ковальчуком Л.В. и Ганковской Л.В. и давно вошел в клиническую практику в разных областях медицины (гинекология, репродуктология, урология, дерматология, хирургия и др.) Это первый отечественный препарат регенеративной медицины, созданный в 2001г.

Суперлимф® – уникальная комбинация природных антимикробных пептидов и цитокинов

По данным к.м.н. Ильиной О. В., в научной работе «Иммунопатогенетическая и клиническая характеристика эффективности топической иммунокорекции в комплексном лечении кандидозных вульвовагинитов» было доказано, что:

1. Суперлимф® обладает антимикотической активностью в отношении С. albicans.
2. Суперлимф® ускоряет купирование локального воспалительного процесса и способствует восстановлению колонизационной резистентности генитального тракта.
3. Суперлимф® снижает частоту рецидивов заболевания.

Межрецидивный период при комплексной терапии с включением суппозиториев Суперлимф® превышал 6 месяцев у 90,7% пациенток.

Снижение частоты рецидивов заболевания сопровождалось уменьшением количества курсов антимикотической терапии в 6 раз у пациенток в группе комплексной терапии с препаратом Суперлимф®.

Суперлимф® — это первый препарат регенеративной медицины, который лечит больного, а не болезнь и восстанавливает собственные защитные силы организма, тем самым снижая вероятность рецидива хронический инфекции. Препарат обладает противовирусным, противомикробным, противогрибковым, антиоксидантным, иммуномодулирующим действиями, тормозит развитие воспаления. На сегодняшний день имеется большой опыт эффективного применения этого препарата в комплексном лечении инфекционно-воспалительных заболеваний в разных областях медицины.

Схема комплексного лечения рецидивирующего кандидоза (молочницы) включает традиционно противогрибковую терапию, иммуномодулирующую терапию и восстановление нормальной микрофлоры влагалища.

1. Противогрибковая терапия

Флюкостат (Флуконазол) — при вагинальном кандидозе принимать однократно внутрь в дозе 150 мг (1 капсула). Для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза препарат можно применять в дозе 150 мг 1 раз/мес. Длительность терапии определяют индивидуально: она варьирует от 4 до 12 мес.

Пимафуцин (Натамицин) — по 1 вагинальному суппозиторию в течение 3–6 дней. Суппозиторий вводится во влагалище в положении лежа, 1 раз в сутки на ночь. При упорном течении вагинита, вызванном Candida albicans, дополнительно назначается Пимафуцин в форме таблеток для приема внутрь. Принимать по 1 таблетке 4 раза в сутки. Курс лечения — 10–20 дней.

Дифлюкан (Флуконазол) — при остром вагинальном кандидозе, принимать однократно внутрь в дозе 150 мг. С целью снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза препарат можно использовать в дозе 150 мг через каждые 3 дня — всего 3 дозы (в 1, 4 и 7-й дни), затем поддерживающая доза 150 мг/нед. Длительность применения поддерживающей дозы может составлять до 6 мес.

Противогрибковая терапия не всегда может иметь успех, т.к. может развиваться устойчивость микробов к препаратам, вызывающих рецидивы молочницы, кроме того пока не будет восстановлен местный иммунитет (мукозальный иммунитет), рецидивы молочницы могут возвращаться снова и снова, поэтому необходимо включать в комплексное лечение лекарства восстанавливающие иммунитет.

2. Иммуномодулирующая терапия

Препарат Суперлимф® - назначается по 1 суппозиторию (25 ЕД) на ночь, в течение 10-20 дней.

Особенности применения препарата Суперлимф®:

• если антимикотики назначаются системно, то Суперлимф® суппозитории применяются вагинально,
• если противогрибковые средства применяются вагинально, то Суперлимф® суппозитории назначаются ректально, но одновременно с противогрибковым лечением.

Для профилактики рецидивов Суперлимф®10 ЕД используется в последующие 2 менструальных цикла по на протяжении 10-20 дней, допустимы повторные курсы через 1-2 месяца для снижения рецидивов.

Для предотвращения рецидивов, а также с целью реабилитации (репарации) слизистой комплексное лечение с Суперлимф 25ЕД № 10 вагинально/ректально способствует восстановлению мукозального иммунитета, нормализации баланса цитокинов, снижению риска развития кандидоза, препарат обладает антимикробной активностью на C. albicans за счет природных противомикробных пептидов, ингибирует рост патогенных бактерий, вирусов, грибов, позволяя более эффективно провести долечивание пациентки, создавая все условия для роста собственной лактофлоры.

3. Восстановление нормальной микрофлоры влагалища

Назначаются пробиотики, содержащие живые лактобактерии, например, Ацилакт Дуо, который содержит еще витаминно-минеральный белково-пептидный комплекс «Суперлимфлайф» способствующий восстановлению и питанию слизистой, а также росту лактобактерий. Ацилакт ДУО применяют по 1 дозированному крему 1–2 раза в сутки в преддверии влагалища, длительность — 10 дней. Курс повторяют в течение 3–4 мес., с интервалом 10–20 дней [18, 22].

Клиническая эффективность препарата Суперлимф® при кандидозе

Оценка клинической эффективности препарата Суперлимф® проводилось в течение 20 лет и подтверждается более чем 150 научными исследованиями.

По данным исследования Ильиной О. В., препарат иммунорегуляторных пептидов Суперлимф® обладает противогрибковой активностью в отношении С. albicans. Применение Суперлимфа в комплексном лечении кандидозных вульвовагинитов, протекающих на фоне хронических воспалительных заболеваний органов малого таза, помогает ускорить купирование локального воспалительного процесса и восстановление колонизационной резистентности генитального тракта.

Суперлимф® снижает частоту рецидивов молочницы и способствует повышению качества жизни у 67% женщин, восстанавливает слизистую после антимикотической терапии. Снижение частоты рецидивов заболевания сопровождалось уменьшением количества курсов антимикотической терапии в 6 раз. Межрецидивный период при комплексной терапии с включением суппозиториев Суперлимф® превышал 6 месяцев у 90,7% женщин.

Таким образом, Суперлимф® - белково-пептидный комплекс цитокинов и противомикробных пептидов, восстанавливающий мукозальный иммунитет слизистой, обладает прямым антикандидозным действием, что способствует предотвращению последующих рецидивов кандидозного вульвовагинита у пациенток [18].

Возможность применения препарата Суперлимф® при кандидозе у беременных

При беременности повышение уровня эстрогенов стимулирует пролиферацию клеток эпителия влагалища и способствует повышению содержания в них гликогена. Повышенный уровень эстрогенов и прогестерона изменяет адгезивные свойства влагалища, при этом возрастает степень колонизации дрожжеподобными грибами. На фоне гормональных изменений во время беременности частота вагинального кандидоза возрастает до 30-40%, перед родами она составляет 45-50%.

Кандидозная инфекция передаётся от матери к плоду в 25–65% случаев, что приводит к инвазивному кандидозу новорождённых. На протяжении последних 20 лет отмечается рост частоты кандидоза среди новорожденных с 1,9 до 15,6%. По данным исследований, у женщин с нелеченным бессимптомным кандидозом частота спонтанных преждевременных родов выше, чем у женщин без вагинального кандидоза (6,25% против 2,99% соответственно).

Стандартная терапия кандидоза у беременных:

1. Антибиотик из группы макролидов, обладающий фунгицидным действием.

Например, Натамицин. Он необратимо связывается с эргостерином клеточной мембраны грибков рода Candida, нарушает целостность клетки, её функционирование и приводит к гибели клетки. Применяется местно. Разрешён к применению с I триместра беременности.

Схема применения: интравагинально — по 100 мг (1 суппозиторий) в течение 6 дней. Суппозиторий вводить во влагалище, находясь в положении лежа, 1 раз в сутки на ночь.

2. Иммуномодулирующая терапия.

Например, лекарственный препарат Суперлимф®. Он обладает не только противогрибковым, но и противомикробным, противовирусным действием. Суперлимф® снижает развитие воспалительных реакций, оказывает антиоксидантное действие, стимулирует регенерацию и эпителизацию раневых дефектов. Иммуномодулирующий эффект достигается посредством угнетения провоспалительных факторов и активацией функциональной активности клеток фагоцитарного ряда, увеличением активности естественных киллеров.

Схема применения: ректально по 1 суппозиторию (10 ЕД) 1 раз в сутки. Длительность применения — 20 дней. Использовать параллельно с фунгицидным средством.

3. Восстановление нормофлоры.

Лактобактерии являются антагонистами грибков рода Candida, так как конкурируют с ними за адгезию к эпителиоцитам влагалища. Кроме того, лактобактерии секретируют антифунгальные вещества. Таким образом, лактобактериям удается подавлять рост и размножение грибков рода Candida. Поэтому для восстановления нормофлоры и профилактики рецидивов при лечении кандидоза необходимо включать в схему терапии пробиотики, содержащие живые лактобактерии, например, Ацилакт ДУО.

Схема применения: по 1 крему дозированному вагинально 1 раз в сутки на ночь. Начинать применение следует после завершения использования Натамицина. Курс лечения — 10 дней [22].

По данным Тютюнника В.Л. и соавт., применение Суперлимфа в составе комплексной терапии у беременных:

• Более эффективно, чем назначение антимикотической монотерапии.
• Увеличивает частоту самопроизвольных родов (число самопроизвольных родов составляло 85%)
• Снижает частоту рецидивов кандидоза в 2 раза
• Снижает частоту преждевременного излития околоплодных вод и преждевременных родов в 2 раза
• Способствует повышению оценки новорожденных по шкале Апгар: в группе Суперлимфа она равнялась 8-9 баллов, в группе антимикотической монотерапии – 7-8 баллов.
• Снижает частоту признаков внутриутробной инфекции.

Заключение

Комплексное лечение кандидозного вульвовагинита, включающее иммуномодулирующий препарат Суперлимф®, обладает преимуществами над противогрибковой монотерапией. Применение антимикотического препарата в комбинации с Суперлимфом повышает эффективность противомикробных средств, уменьшает частоту рецидивов, повышает иммунитет, что способствует улучшению качества жизни женщин.

Литература:

1. Ascione C, Sala A, Mazaheri-Tehrani E, Paulone S, Palmieri B, Blasi E, Cermelli C. Herpes simplex virus-1 entrapped in Candida albicans biofilm displays decreased sensitivity to antivirals and UVA1 laser treatment. Ann Clin Microbiol Antimicrob. 2017 Nov 14;16(1):72. doi: 10.1186/s12941-017-0246-5.
2. Elias S, Banin E. Multi-species biofilms: living with friendly neighbors. FEMS Microbiol Rev (2012) 36:990–1004. doi:10.1111/j.1574-6976.2012.00325.x; Pathak AK, Sharma S, Shrivastva P. Multi-species biofilm of Candida albicans and non-Candida albicans Candida species on acrylic substrate. JApplOralSci (2012) 20:70–5. doi:10.1590/S1678-77572012000100013
3. Esber A, Vicetti Miguel RD, Cherpes TL, Klebanoff MA, Gallo MF, Turner AN. Risk of Bacterial Vaginosis Among Women With Herpes Simplex Virus Type 2 Infection: A Systematic Review and Meta-analysis. J Infect Dis. 2015 Jul 1;212(1):8-17. doi: 10.1093/infdis/jiv017. Epub 2015 Jan 14.
4. Hawser SP, Douglas LJ. Resistance of Candida albicans biofilms to antifungal agents in vitro. Antimicrob Agents Chemother (1995) 39:2128–31. doi:10.1128/AAC.39.9.2128
5. Johnston C, Zhu J, Jing L, Laing KJ, McClurkan CM, Klock A, Diem K, Jin L, Stanaway J, Tronstein E, Kwok WW, Huang ML, Selke S, Fong Y, Magaret A, Koelle DM, Wald A, Corey L. Virologic and immunologic evidence of multifocal genital herpes simplex virus 2 infection. J Virol. 2014 May;88(9):4921-31. doi: 10.1128/JVI.03285-13. Epub 2014 Feb 19.
6. Lockhart SR, Etienne KA, Vallabhaneni S, Farooqi J, Chowdhary A, Govender NP, Colombo AL, Calvo B, Cuomo CA, Desjardins CA, Berkow EL, Castanheira M, Magobo RE, Jabeen K, Asghar RJ, Meis JF, Jackson B, Chiller T, Litvintseva AP. Simultaneous Emergence of Multidrug-Resistant Candida auris on 3 Continents Confirmed by Whole-Genome Sequencing and Epidemiological Analyses. Clin Infect Dis. 2017 Jan 15;64(2):134-140. doi: 10.1093/cid/ciw691. Epub 2016 Oct 20. Erratum in: Clin Infect Dis. 2018 Aug 31;67(6):987.
7. Looker KJ, Magaret AS, Turner KME, Vickerman P, Gottlieb SL, et al. (201 ) Global Estimates of Prevalent and Incident Herpes Simplex Virus Type 2 Infections in 2012. PLoS ONE 10(1): e114989. doi:10.1371/journal.pone. 0114989
8. Mah TF. Biofilm-specific antibiotic resistance. Future Microbiol. 2012 Sep;7(9):1061-72. doi: 10.2217/fmb.12.76. PMID: 22953707
9. Mazaheritehrani E, Sala A, Orsi CF, Neglia RG, Morace G, Blasi E, Cermelli C. Human pathogenic viruses are retained in and released by Candida albicans biofilm in vitro. Virus Res. 2014 Jan 22;179:153-60. doi: 10.1016/j.virusres.2013.10.018. Epub 2013 Oct 30.
10. Patel R., Kennedy O. J., Clarke E., Geretti A., Nilsen A., Lautenschlager S., … Foley, E. (2017). 2017 European guidelines for the management of genital herpes. International Journal of STD & AIDS, 28(14), 1366–1379. doi:10.1177/0956462417727194
11. Pereira-Cenci T, Deng DM, Kraneveld EA, Manders EM, Del Bel Cury AA, Ten Cate JM, et al. The effect of Streptococcus mutans and Candida glabrata on Candida albicans biofilms formed on different surfaces. ArchOralBiol (2008) 53:755–64. doi:10.1016/j.archoralbio.2008.02.015
12. Plotkin BJ, Sigar IM, Tiwari V, Halkyard S. Determination of Biofilm Initiation on Virus-infected Cells by Bacteria and Fungi. J Vis Exp. 2016 Jul 6;(113):54162. doi: 10.3791/54162.
13. Plotkin BJ, Sigar IM, Tiwari V, Halkyard S. Herpes Simplex Virus (HSV) Modulation of Staphylococcus aureus and Candida albicans Initiation of HeLa 299 Cell-Associated Biofilm. Curr Microbiol. 2016 May;72(5):529-37. doi: 10.1007/s00284-015-0975-7. Epub 2016 Jan 13.
14. Schulte JM, Bellamy AR, Hook EW 3rd, Bernstein DI, Levin MJ, Leone PA, Sokol-Anderson ML, Ewell MG, Wolff PA, Heineman TC, Belshe RB. HSV-1 and HSV-2 seroprevalence in the united states among asymptomatic women unaware of any herpes simplex virus infection (Herpevac Trial for Women). South Med J. 2014 Feb;107(2):79-84. doi: 10.1097/SMJ.0000000000000062.
15. Stoner KA, Reighard SD, Vicetti Miguel RD, Landsittel D, Cosentino LA, Kant JA, Cherpes TL. Recalcitrance of bacterial vaginosis among herpes-simplex-virus-type-2-seropositive women. J Obstet Gynaecol Res. 2012 Jan;38(1):77-83. doi: 10.1111/j.1447-0756.2011.01697.x. Epub 2011 Dec 5.
16. Ventolini G. Progresses in vaginal microflora physiology and implications for bacterial vaginosis and candidiasis. Womens Health (Lond). 2016;12(3):283–91.
17. Zhao J, Qin C, Liu Y, Rao Y, Feng P. Herpes Simplex Virus and Pattern Recognition Receptors: An Arms Race. Front Immunol. 2021 Jan 29;11:613799. doi: 10.3389/fimmu.2020.613799.
18. Ильина О.В. Иммунопатогенетическая и клиническая характеристика эффективности топической иммунокоррекции в комплексном лечении кандидозных вульвовагинитов: диссертация канд. мед. наук: 14.03.09. Защищена 30.06.2010 / Ильина Ольга Викторовна – Орёл, 2010 – 122 с. – 04201057977
19. Козлов И.Г. Микробиота, мукозальный иммунитет и антибиотики: тонкости взаимодействия. РМЖ. 2018;8(I):19-27.
20. Ледина А.В., Кузнецова И.В. Смешанный вагинит: новые пути преодоления старой проблемы // Women’s Clinic. 2023; 4: 10–18.
21. Савичева А. М., Шипицына Е. В. Рецидивирующий урогенитальный кандидоз: особенности диагностики и лечения //Медицинский совет. – 2015. – №. 9. – С. 15-17.
22. Тютюнник В.Л., Кан Н.Е., Тезиков Ю.В., Липатов И.С., Михайлова О.И., Мирзабекова Д.Д. Комплексная терапия рецидивирующего вульвовагинального кандидоза при беременности Акушерство и гинекология. 2023; 11: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2023.259

Рекламодатель. ООО «Биотехфарм». erid: 2SDnjeCqp5q