Гиперпролактинемия и бесплодие у мужчин: актуальность вопроса и методы терапии

В последние годы гиперпролактинемия привлекает большое внимание эндокринологов, андрологов и урологов. Одним из наиболее важных клинических симптомов, сопровождающих патологическое повышение уровня пролактина у мужчин, является нарушение функции половых желез, что проявляется снижением репродуктивных возможностей с развитием бесплодия [1].

Частота бесплодного брака в наши дни составляет от 10 до 20%, и нарушения в половой сфере у мужчин становятся его причиной в 40% случаев [2]. По имеющимся данным, до 15% случаев бесплодия у мужчин обусловлены гиперпролактинемией [3–5]. Считается, что распространенность пролактин-синтезирующих аденом в мужской популяции невысока [6], но многие эксперты связывают данный факт с недостаточной диагностикой гиперпролактинемии у мужчин, обусловленной субъективным характером симптомов и традицией уделять мужскому репродуктивному здоровью меньше внимания, чем женскому [5, 6].

Роль пролактина в мужском организме связана с регуляцией половой функции совместно с тестостероном и лютеинизирующим гормоном, обеспечением нормальной функции яичек и развитием добавочных половых желез [7]. Гиперпролактинемия у мужчин обычно приводит к гипогонадизму с последующими снижением либидо, эректильной дисфункцией и нарушением качества спермы [6]. Эти симптомы, однако, считаются неспецифическими и часто игнорируются как самими пациентами, так и врачами [1, 6]. Несвоевременность диагностики пролактином у мужчин приводит к частому выявлению у них макроаденом, сопровождающихся сужением полей зрения, признаками компрессии парагипофизарных структур головного мозга, гипогонадотропного гипопитуитаризма и бесплодия уже при первом обращении к врачу [6].

Достаточно высокая распространенность мужского бесплодия, обусловленного гиперпролактинемией, требует повышенной настороженности клинических специалистов, занимающихся вопросами фертильности. Исследование уровня пролактина в крови является важным этапом в диагностике причин нарушения репродуктивных функций и, потенциально, первым шагом на пути к исцелению, так как терапия гиперпролактинемии агонистами дофамина приводит к восстановлению фертильности более чем у 80% пациентов [19–22].

Пролактин и причины развития гиперпролактинемии

Пролактин (ПРЛ) принимает участие в большинстве обменных процессов, функционировании иммунной системы и деятельности других жизненно важных систем [7]. Гипофизарная секреция пролактина находится под непосредственным гипоталамическим контролем и не регулируется по механизму обратной связи [8]. Секреция пролактина постоянно тормозится гипоталамическим гормоном дофамином.

Повышенная секреция пролактина – гиперпролактинемия – подразделяется на физиологическую, патологическую и фармакологическую [5].

• Физиологическая гиперпролактинемия у мужчин наблюдается в период сна, во время приема белковой пищи, физической нагрузки, в ответ на стресс [8].
• Патологическая гиперпролактинемия встречается у 0,07% мужчин в общей популяции [5]. Ее причинами становятся заболевания, приводящие к нарушению функции гипоталамуса, поражения гипофиза, различные эндокринные и соматические патологии [5], например, галактоцеле у мужчин, цирроз печени, хронические диффузные заболевания почек и др. [9]
• Фармакологическая гиперпролактинемия связана с приемом препаратов, повышающих уровень пролактина: нейролептиков, противорвотных, опиатов, трициклических антидепрессантов, гормональных контрацептивов и т.д. [5, 9]

Самыми распространенными причинами гиперпролактинемии являются аденомы гипофиза, секретирующие ПРЛ, – пролактиномы. Частота встречаемости макропролактином у мужчин очень высока (71%), что может быть объяснено длительным бессимптомным течением гиперпролактинемии [5]. Пролактиномы у мужчин имеют более высокую потенцию к росту, чаще встречаются агрессивные формы течения болезни с инвазивным ростом и малигнизацией, что требует повышенного внимания при обследовании и лечении мужчин с нарушением половой функции и бесплодием у врача любой специальности [5].

Роль гиперпролактинемии в развитии мужского бесплодия

Снижение фертильности у мужчин при гиперпролактинемии эксперты связывают с тремя патогенетическими механизмами:

• подавление секреции гонадолиберинов [9]. Ассоциированное с ним снижение синтеза ФСГ, ЛГ и тестостерона приводит к заметному влиянию на сперматогенез, начиная от изменения качества сперматозоидов и заканчивая полной остановкой сперматогенеза [10]. У пациента развивается вторичный гипогонадизм или секреторное мужское бесплодие.
• прямое воздействие на сперматогенез [5, 9]. Было доказано наличие клеточных рецепторов пролактина в клетках Лейдига, клетках Сертоли и эпителиальных клетках семявыносящих протоков, что обуславливает роль гормона в промоции стероидогенеза, сперматогенеза и секреторных функциях репродуктивных органов мужчины [5, 9]. Пролактин участвует в фертилизации спермы, регулируя энергетические процессы метаболизма и подвижность сперматозоидов, и в митотической репликации исходных клеток при сперматогенезе5. Гиперпролактинемия приводит к ухудшению подвижности и/или качества сперматозоидов с цитологическими изменениями в яичках, характерными для препубертатного или пубертатного периода развития [5].
• истощение дофамина в дофаминергических нейронах гипоталамуса также играет немаловажную роль в нарушениях мужского копулятивного цикла и в ослаблении либидо [5].

Клиническая картина при гиперпролактинемии у мужчин

Клинические проявления гиперпролактинемии включают в себя репродуктивные, сексуальные, метаболические и эмоционально-личностные нарушения. У мужчин с недиагностированной гиперпролактинемией, впервые обращающихся к врачу, могут обнаруживаться и симптомы наличия объемного процесса в гипоталамо-гипофизарной области [5].

• К репродуктивным нарушениям у мужчин относятся: снижение или отсутствие либидо, потенции (50–85%), бесплодие вследствие олигоспермии (3–15%), гинекомастия (6–23%), галакторея (0,5–8%), уменьшение выраженности вторичных половых признаков (гипогонадизм) (2–21%) [5, 6, 8].
• Среди эндокринно-обменных нарушений, обусловленных гиперпролактинемией, выделяют инсулинорезистентность, ожирение, нарушения липидного обмена и метаболизма костной ткани [5, 6]. Увеличение массы тела отмечают у 60% больных с гиперпролактинемией [5]. Нарушения метаболизма костной ткани проявляются снижением минеральной плотности костной ткани до 3,8% в год с развитием остеопении или остеопороза, даже в отсутствие гипогонадизма [5].
• Психоэмоциональные расстройства, обусловленные гиперпролактинемией, проявляются астенией, эмоциональной лабильностью, нарушениями памяти и внимания. Возможно и развитие специфического психоэндокринного синдрома, характеризующегося раздражительностью, тревожностью, склонностью к депрессивным и психовегетативным реакциям, психосоциальной дезадаптацией [5, 6].
• Неврологическая симптоматика может проявляться в виде головных болей, чаще постоянного характера, патогенез которых объясняется воздействием опухоли на диафрагму турецкого седла [5]. В зависимости от расположения опухоли возможно также развитие зрительных нарушений различной степени выраженности, офтальмоплегии, диплопии, птоза, ликвореи и даже острого геморрагического инфаркта гипофиза [5]. При макропролактиномах каждый третий пациент предъявляет жалобы, связанные с масс-эффектом опухоли: дефекты полей зрения – 36,6%, изолированный или пангипопитуитаризм – 33,8%, головные боли – 29,1% [5].

Примерно у 15% мужчин с пролактинсекретирующей аденомой гипофиза клиническая симптоматика может отсутствовать, и опухоль выявляется случайно при проведении компьютерной или магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга по другим показаниям [6].

Диагностика гиперпролактинемии у мужчин

Симптомы, которыми сопровождается гиперпролактинемия у мужчин, нельзя назвать специфичными, поэтому, чтобы заподозрить наличие пролактиномы до манифестации неврологической симптоматики, следует обращать внимание на клиническую картину в целом. При обследовании бесплодной пары стоит также иметь в виду, что нарушение фертильности может быть и у одного, и у обоих партнеров [2], поэтому исследование спермограммы должно быть рекомендовано гинекологом или урологом даже при отсутствии симптомов гиперпролактинемии. При наличии изменений в спермограмме, для выявления эндокринных нарушений и уточнения генеза бесплодия урологу или андрологу следует направить пациента на определение уровней пролактина, ФСГ, ЛГ, тестостерона [11]. Нарушение уровней пролактина у мужчин с азооспермией может считаться одним из маркеров нарушения фертильности как первичного, так и вторичного генеза [12].

Важно отметить, что перед исследованием уровней пролактина следует как минимум на 3 дня отменить средства, влияющие на его уровень [13]. Стоит также предупредить пациента о необходимости воздержаться перед сдачей анализа от физической нагрузки, полового акта, источников стресса [9]. Анализ сдается натощак, через 2–3 часа после пробуждения. При выявлении повышенного уровня пролактина для проведения дифференциальной диагностики и подтверждения истинной ГПРЛ пациент направляется к врачу-эндокринологу. Ведение больного с гиперпролактинемией опухолевой или идиопатической природы осуществляется совместно урологом/андрологом и эндокринологом.

Согласно рекомендациям Американской урологической ассоциации и Общества репродуктивной медицины [14], при измененной спермограмме или эректильной дисфункции необходимо определять уровень ФСГ и тестостерона. При выявлении низкого общего тестостерона показано определение биодоступного тестостерона, ЛГ и ПРЛ. Данный диагностический алгоритм позволяет уточнить причины нарушения сперматогенеза: наличие гипогонадотропного гипогонадизма, первичной тестикулярной недостаточности или синдрома гиперпролактинемии.

Медикаментозная терапия гиперпролактинемии у мужчин

При всех формах гиперпролактинемии основным методом лечения является медикаментозный, который предусматривает использование агонистов дофамина [15]. Долгое время в терапии гиперпролактинемии было широко распространено применение агониста дофамина I поколения бромокриптина. Однако низкая селективность его действия и высокая частота побочных эффектов, таких как сонливость, головокружение, головная боль, ортостатическая гипотензия, тошнота, рвота, которые приводили к частым отказам от терапии (12% пациентов), заставили исследователей продолжить фармакологический поиск [8, 16]. Каберголин отличается высокой селективностью действия, большей эффективностью и лучшей переносимостью, благодаря чему рекомендуется отечественными и европейскими обществами эндокринологов в качестве препарата первой линии в лечении гиперпролактинемии [13, 15].

На сегодняшний день убедительно доказано, что препараты агонистов дофамина позволяют не только нормализовать уровень пролактина при гиперпролактинемии, но и уменьшить размеры опухоли и благоприятно повлиять на фертильность у мужчин [17-22].

Достинекс® (каберголин) – дофаминергическое производное эрголина – характеризуется выраженным и длительным пролактинснижающим действием, обусловленным прямой стимуляцией D2-дофаминовых рецепторов лактотропных клеток гипофиза.

Способ применения и дозы: внутрь, во время еды.

Лечение нарушений, связанных с гиперпролактинемией, – начальная доза составляет 0,5 мг в неделю в один прием (1 таблетка 0,5 мг) или в два приема (по ½ таблетки 0,5 мг, например, в понедельник и четверг).

Повышение недельной дозы должно проводиться постепенно – на 0,5 мг с месячным интервалом до достижения оптимального терапевтического эффекта. Терапевтическая доза обычно составляет 1 мг в неделю, но может колебаться от 0,25 до 2 мг в неделю. Максимальная доза не должна превышать 4,5 мг в неделю.

Оценка эффективности лечения включает [15]:

1. Периодическое измерение уровня пролактина, первично через 1 месяц после начала лечения для коррекции терапии;
2. МРТ-исследование головного мозга через 1 год (или 3 месяца у пациентов с макропролактиномой при повышении уровня пролактина на фоне приема антидофаминергических препаратов или при присоединении новой симптоматики (галакторея, расстройства полей зрения, головные боли, гормональные расстройства);
3. Консультацию офтальмолога у пациентов с макропролактиномами при риске повреждения зрительного перекреста;
4. Диагностику сопутствующих заболеваний: вторичного остеопороза, галактореи на фоне нормализации уровня пролактина, нарушения секреции других гормонов гипофиза.

Снижение дозы применяемого препарата или его отмена рекомендуются не ранее чем через 2 года непрерывного лечения при условии длительной нормализации уровня пролактина и значительного уменьшения опухоли или отсутствия таковой по данным МРТ головного мозга [15].

Данные о клинической эффективности каберголина (Достинекс®) в терапии у мужчин с гиперпролактинемией и бесплодием

Достинекс® зарекомендовал себя в качестве высокоэффективного препарата в лечении пролактинсекретирующих микро- и макроаденом гипофиза [13, 17]. На фоне лечения каберголином в течение 12–24 месяцев нормализация уровня пролактина и уменьшение размеров опухоли наблюдались у 82% пациентов с макропролактиномами и у 90–95% с микропролактиномами [13, 17]. Работа De Rosa и соавт. показала, что у мужчин с микро- и макропролактиномами терапия каберголином существенно улучшает качество спермы, увеличивая количество и подвижность сперматозоидов уже через 6 месяцев терапии [19]. Через 24 месяца лечения характеристики семенной жидкости у 66,7% пациентов были аналогичны характеристикам здоровых участников из контрольной группы [19].

Другая работа тех же авторов [20] продемонстрировала, что терапия каберголином восстанавливает функцию половых желез, увеличивает концентрацию тестостерона, нормализует эректильную функцию и либидо. Примечательно, что лечение каберголином нормализовало уровни пролактина и улучшило показатели фертильности у мужчин с пролактиномой быстрее, чем лечение бромокриптином, при лучшем профиле безопасности и высокой приверженности терапии [20].

Интересно также исследование, проведенное Colao и соавт. [21], которое проанализировало эффект 24-месячного лечения каберголином в отношении нормализации уровня пролактина, уменьшения объема опухоли, восстановления функции гипофиза и изменений параметров спермы. Согласно представленным результатам, через 2 года терапии размер и микро-, и макроаденом гипофиза уменьшился в среднем на 72–74%. Дефекты полей зрения исчезли у 75%, головная боль – у 83% пациентов с макропролактиномой. Уровень тестостерона, а также объем и количество сперматозоидов нормализовались у 60% пациентов уже через 6 месяцев терапии. Галакторея исчезла у всех пациентов. Авторы работы пришли к выводу, что лечение каберголином у мужчин эффективно и безопасно и может успешно использоваться в качестве первичной терапии даже при крупных макропролактиномах [21].

Метаанализ ряда исследований по терапии каберголином у пациентов с ПРЛ-секретирующей аденомой гипофиза [22] обнаружил, что лечение агонистом дофамина III поколения приводит к уменьшению размера опухоли, улучшению зрительных функций у пациентов, исходно имевших зрительные нарушения, восстановлению репродуктивной функции, улучшению сексуальной функции, регрессу лактореи и нормализации уровня ПРЛ.

Заключение

Репродуктивные нарушения у мужчин становятся причиной бесплодного брака как минимум в 40% случаев, что подчеркивает необходимость уделять большое внимание диагностике возможных дисфункций не только у женщины, но и у ее партнера. Частое бессимптомное течение пролактин-синтезирующих опухолей гипофиза у мужчин требует повышенной настороженности не только в отношении бесплодия, но и в отношении развития метаболических и неврологических проявлений данного заболевания, которое может манифестировать только на поздних этапах своего прогрессирования. Каберголин (Достинекс®) в лечении гиперпролактинемии любого генеза у мужчин способствует нормализации уровней тестостерона, гонадотропных гормонов и показателей спермограммы, приводит к выраженной положительной динамике, уменьшению размеров опухоли, восстановлению копулятивной и репродуктивной функций.

Литература:

1. Walia R., Bhansali A., Dutta P., Khandelwal N., Sialy R., Bhadada S. Recovery pattern of hypothalamo-pituitarytesticular axis in patients with macroprolactinomas after treatment with cabergoline. The Indian Journal of Medical Research. 2011 September; 134(3): 314–319.
2. Бесплодный брак из кн.: Гинекология: учебник / под ред. Г.М. Савельевой, В.Г. Бреусенко. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. Глава 21 // Акушерство и гинекология: Новости. Мнения. Обучения. 2015. №1 (7). URL: https://cyberleninka.ru/article/n/besplodnyy-brak-ginekologiya-uchebnik-pod-red-g-m-savelievoy-v-g-breusenko-4-e-izd-pererab-i-dopm-geotar-media-2014-glava-21 (дата обращения: 26.06.2023).
3. Татарчук Т.Ф. и др. Гиперпролактинемия как междисциплинарная проблема: от причин к последствиям // Медицинские аспекты здоровья женщины. 2015. № 10. С. 10–18.
4. Мельниченко Г.А., Марова Е.И., Дзеранова Л.К., Вакс В.В. Гиперпролактинемия у женщин и мужчин. Пособие для врачей. М., 2007. С. 1–57.
5. Вагапова Г.Р. Основные клинические проявления и принципы диагностики синдрома гиперпролактинемии // ПМ. 2010. № 41. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/osnovnye-klinicheskie-proyavleniya-i-printsipy-diagnostikisindroma-giperprolaktinemii (дата обращения: 25.06.2023).
6. Гиниятуллина Е.Н., Дзеранова Л.К., Рожинская Л.Я., Григорьев А.Ю. Репродуктивные нарушения при гиперпролактинемии опухолевого генеза у мужчин // Вестн. репр. 2008. № 1–2. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/reproduktivnye-narusheniya-pri-giperprolaktinemii-opuholevogo-geneza-u-muzhchin (дата обращения: 25.06.2023).
7. Татарчук Т., Гуньков С., Ефименко О. Современные подходы к диагностике и лечению гиперпролактинемии. Reproductive Endocrinology. 2012; 26. 10.18370/2309-4117.2012.3.26-44.
8. Ефремов Е.А., Гусакова Д.А., Мельник Я.И. Эректильная дисфункция у пациентов с гиперпролактинемией // Экспериментальная и клиническая урология. 2012. № 1. С. 28–31.
9. Горпинченко И.И., Спиридоненко В.В. Роль пролактина и диагностическое значение гиперпролактинемии у мужчин // Здоровье мужчины. 2019. № 1.
10. Tsutsumi R., Webster N.J. GnRH pulsatility, the pituitary response and reproductive dysfunction. Endocr J. 2009; 56(6): 729–737. doi: 10.1507/endocrj.k09e-185. Epub 2009 Jul 17. PMID: 19609045; PMCID: PMC4307809.
11. Мужское бесплодие у взрослых. Клинические рекомендации. 2016. URL: https://medi.ru/klinicheskierekomendatsii/muzhskoe-besplodie-u-vzroslykh_14091/ (дата обращения: 26.06.2023).
12. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine in collaboration with the Society for Male Reproduction and Urology. Evaluation of the azoospermic male: a committee opinion. Fertil Steril. 2018 May; 109(5): 777–782. doi: 10.1016/j.fertnstert.2018.01.043. PMID: 29778371.
13. Melmed S., Casanueva F.F., Hoffman A.R., Kleinberg D.L., Montori V.M., Schlechte J.A., Wass J.A. Endocrine Society. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Feb; 96(2): 273–288. doi: 10.1210/jc.2010-1692. PMID: 21296991.
14. Schlegel P.N., Sigman M., Collura B., De Jonge C.J., Eisenberg M.L., Lamb D.J., Mulhall J.P., Niederberger C., Sandlow J.I., Sokol R.Z., Spandorfer S.D., Tanrikut C., Treadwell J.R., Oristaglio J.T., Zini A. Diagnosis and Treatment of Infertility in Men: AUA/ASRM Guideline Part I. J Urol. 2021 Jan; 205(1): 36–43. doi: 10.1097/JU.0000000000001521. Epub 2020 Dec 9. PMID: 33295257.
15. Мельниченко Г.А., Дзеранова Л.К., Пигарова Е.А., Воротникова С.Ю., Рожинская Л.Я., Дедов И.И. Федеральные клинические рекомендации по клинике, диагностике, дифференциальной диагностике и методам лечения гиперпролактинемии. Проблемы эндокринологии. 2013; 59. 10.14341/probl201359619-26.
16. Webster J., Piscitelli G., Polli A., Ferrari C.I., Ismail I., Scanlon M.F. A comparison of cabergoline and bromocriptine in the treatment of hyperprolactinemic amenorrhea. Cabergoline Comparative Study Group. N Engl J Med. 1994 Oct 6; 331(14): 904–909. doi: 10.1056/NEJM199410063311403. PMID: 7915824.
17. Sarno A.D., Landi M.L., Cappabianca P., Salle F.D., Colao A. Resistance to Cabergoline as Compared with Bromocriptine in Hyperprolactinemia: Prevalence, Clinical Definition, and Therapeutic Strategy. J Clin Endocrinol Metabol. 2001; 86(11): 5256–5261.
18. Vilar L., Abucham J., Albuquerque J.L., Araujo L.A., Azevedo M.F., Boguszewski C.L., Casulari L.A. et al. Controversial issues in the management of hyperprolactinemia and prolactinomas An overview by the Neuroendocrinology Department of the Brazilian Society of Endocrinology and Metabolism. Arch Endocrinol Metab. 2018 Mar-Apr; 62(2): 236–263. doi: 10.20945/2359-3997000000032. PMID: 29768629; PMCID: PMC10118988.
19. De Rosa M., Ciccarelli A., Zarrilli S., Guerra E., Gaccione M., Di Sarno A., Lombardi G., Colao A. The treatment with cabergoline for 24 month normalizes the quality of seminal fluid in hyperprolactinaemic males. Clin Endocrinol (Oxf). 2006 Mar; 64(3): 307–313. doi: 10.1111/j.1365-2265.2006.02461.x. PMID: 16487441.
20. De Rosa M., Colao A., Di Sarno A., Ferone D., Landi M.L., Zarrilli S., Paesano L., Merola B., Lombardi G. Cabergoline treatment rapidly improves gonadal function in hyperprolactinemic males: a comparison with bromocriptine. Eur J Endocrinol. 1998 Mar; 138(3): 286–293. doi: 10.1530/eje.0.1380286. PMID: 9539303.
21. Colao A. et al. Outcome of Cabergoline Treatment in Men with Prolactinoma: Effects of a 24-Month Treatment on Prolactin Levels, Tumor Mass, Recovery of Pituitary Function, and Semen Analysis, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2004 April; 89(4,1): 1704–1711. https://doi.org/10.1210/jc.2003-030979
22. Wang A.T., Mullan R.J., Lane M.A. et al. Treatment of hyperprolactinemia: a systematic review and meta-analysis. Syst Rev. 2012; 1(33). https://doi.org/10.1186/2046-4053-1-33

P-DOS-RUS-0803 29.08.2023

Copyright 2021 Пфайзер Россия. Все права защищены.
Информация предназначена только для специалистов здравоохранения Российской Федерации.

OOO «Пфайзер Инновации»
123112, Москва, Пресненская наб., д. 10.
Тел.: +7 495 287 5000. Факс: +7 495 287 5300.
www.pfizer.ru

Служба медицинской информации: Medinfo.Russia@Pfizer.com.
Доступ к информации о рецептурных препаратах Pfizer в России: www.pfizermedinfo.ru