Инновации в лечении ожирения: двойные агонисты инкретинов, особенности терапии

В последние десятилетия терапия ожирения претерпела значительные изменения, отражая углубление понимания патофизиологии этого состояния [1, 2]. Основой терапии по-прежнему является модификация образа жизни, здоровое питание и увеличение физической активности [1, 2]. Однако, в связи с невысокой эффективностью и неустойчивостью достигнутых таким путем результатов [3], и тесной взаимосвязью ожирения с развитием сердечно-сосудистых осложнений [4], подключение медикаментозных методов рекомендуется для пациентов с ИМТ более 30 кг/м2 или более 27 кг/м2 при наличии коморбидных заболеваний [1, 2].

Сегодня эволюция терапии ожирения направлена в сторону создания более эффективных и безопасных препаратов, в том числе для пациентов с множественными сопутствующими заболеваниями [1]. Исследование эффектов инкретинов – гормонов пищеварительного тракта человека, создание препаратов, имитирующих действие одного из них – глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и введение их в клиническую практику стало важным прорывом на этом пути [5, 6]. Агонисты рецепторов ГПП-1 (АрГПП-1), изначально разработанные для управления гликемией и активно применяющиеся для лечения СД2, продемонстрировали значительное снижение массы тела у пациентов, что расширило спектр их применения [7, 8]. Такие арГПП-1, как лираглутид и семаглутид, продемонстрировали не только высокую эффективность в коррекции веса и нормализации углеводного и липидного профилей (как у пациентов с СД2, так и без него), но и выраженное влияние на снижение кардиоваскулярных рисков, благодаря чему входят в современные Клинические рекомендации по терапии ожирения [1, 2, 7, 8]. В отношении терапии арГПП-1, однако, имеются некоторые проблемы, одной из которых являются желудочно-кишечные побочные эффекты. Симптомы преходящего чувства переполнения и тошноты возникают у 20%–30% пациентов и обычно прекращаются через несколько недель [9-11]. Кроме того, не все арГПП-1, в подавляющем большинстве являющиеся инъекционными препаратами, удобны в применении: они имеют разный период полувыведения, и семаглутид, например, необходимо вводить один раз в неделю, а лираглутид используется на ежедневной основе [7-11].

Успех первых инкретиновых препаратов стимулировал дальнейшие исследования в этой области. Разработка новых, уже двойных, агонистов инкретиновых рецепторов, которые связываются не только с рецепторами ГПП-1, но и с рецепторами глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП), позволила реализовать возможность одновременного воздействия на различные пути метаболизма углеводов, липидов и белков [9, 12]. Двойные агонисты (твинкретины), действующие через различные рецепторы и пострецепторные пути, дают дополнительные преимущества, реализуя аддитивные или синергические эффекты при лечении как ожирения, так и СД2 [13]. Первый агонист рецепторов ГИП/ГПП-1 тирзепатид был одобрен для лечения СД2 в 2022 г, для лечения ожирения – в 2023 г., и в 2025 г. появился первый российский препарат тирзепатида Тирзетта®, который имеет сразу оба показания [14, 15]. Внедрение в клиническую практику тирзепатида, который в рамках серии клинических исследований показал беспрецедентную эффективность в отношении снижения веса при благоприятном профиле безопасности [16-21], открывает новые перспективы в лечении ожирения и сопутствующих метаболических нарушений, предоставляя врачам дополнительные инструменты для достижения оптимальных результатов у пациентов.

Инкретины: природа и механизм действия в норме и патологии

Инкретины представляют собой группу гормонов желудочно-кишечного тракта, которые играют ключевую роль в регуляции метаболизма глюкозы и энергетического баланса [6, 10, 22]. Термин «инкретин» впервые был описан в 1932 году [22], но прошло еще около 40 лет, прежде чем Джон Браун смог выделить первый инкретин – ГИП и изучить его аминокислотную последовательность. Второй инкретин – ГПП-1 был выделен Вольфгангом Шмидтом в 1985 г. [6]. Изучение перспектив использования инкретинов и попытки синтеза их устойчивых аналогов заняли еще пару десятилетий, и в клиническую практику инкретинотропная терапия пришла лишь в 2005 г. [6, 23].

ГПП-1 представляет собой полипептид, состоящий из 37 аминокислот, который продуцируется в L-клетках дистальной части тонкого кишечника как часть проглюкагона [5]. Гомологичный ему ГИП человека содержит 42 аминокислотных остатка и выделяется К-клетками проксимальной части тонкой кишки. ГИП активирует выработку ГПП-1 под контролем нейроэндокринных механизмов [5, 24]. ГПП-1, связываясь со специфическими рецепторами, расположенными в поджелудочной железе на поверхности β-клеток, стимулирует их пролиферацию и дифференцировку, что приводит к увеличению массы и, следовательно, повышению способности к секреции инсулина. Более того, ГПП-1 усиливает чувствительность β-клеток к глюкозе [5, 25]. Помимо воздействия на поджелудочную железу, ГПП-1 обладает множеством других эффектов: он блокирует выработку глюкагона, создавая двойной механизм контроля гликемии; замедляет опорожнение желудка, что приводит к более медленному всасыванию углеводов и более длительному ощущению сытости; уменьшает выработку гормона голода грелина, что также способствует контролю аппетита [5, 6]. Наличие специфических рецепторов в центральной нервной системе, особенно в гипоталамусе объясняет нейропротекторные и нейрогенные эффекты ГПП-1. Стимуляция нейрогенеза может улучшать регуляцию аппетита и энергообмена на долгосрочной перспективе [5, 26].

Исследования последних лет были преимущественно направлены на изучение свойств ГПП-1, однако, работы, оценивавшие эффекты ГИП также позволили открыли большой потенциал гормона, продемонстрировав наличие рецепторов к нему не только в ткани поджелудочной железы и тонкой кишки, но и жировой ткани, коре надпочечников, легких, гипофизе, миокарде, костной ткани, некоторых структурах головного мозга и др. [27]. Было установлено, что ГИП, как и ГПП-1, стимулирует глюкозозависимую секрецию инсулина. Оба инкретиновых гормона обеспечивают быструю инсулин-опосредованную утилизацию глюкозы тканями после приема пищи [28]. Одним из различий между ГИП и ГПП-1 является влияние на секрецию глюкагона. В отличие от ГПП-1, ГИП имеет двойную функцию: глюкагонотропное свойство в нормогликемическом и гипогликемическом состоянии и глюкагоностатическое в гипергликемическом состоянии [22, 30]. Обнаружение рецепторов к ГИП на поверхности адипоцитов [31] позволило предположить наличие у гормона эффектов, связанных с жировым обменом, и прямого влияния на жировую ткань, которого не было отмечено для ГПП-1 [32, 33]. Влияние ГИП на другие органы и ткани продолжает активно изучаться [28].

Имеющиеся данные говорят о том, что ожирение или СД2 значительно меняют метаболизм ГПП-1 и ГИП [5, 6]. Так, у пациентов с избыточным весом ослабляется постпрандиальная реакция ГПП-1 на прием пищи [5, 34], утрачивается специфичность его ответа. У здоровых людей секреция ГПП-1 выше в ответ на углеводы, чем на жиры, тогда как при ожирении углеводы и жиры вызывают одинаковый ответ ГПП-1. Кроме того, при ожирении отмечается большая активность пептидазы, ответственной за деградацию ГПП-1, что может усугублять дефицит метаболического эффекта ГПП-1, что снижает чувство насыщения [5, 35]. У пациентов с СД2 отмечается уменьшение продукции ГПП-1, но секреция ГИП может, напротив, повышаться, что приводит к дисбалансу в инкретиновой системе и ослаблению совокупного инкретинового эффекта [5, 36]

Таким образом, инкретины являются ключевыми регуляторами метаболизма глюкозы и энергетического баланса, оказывающими многообразное влияние на различные органы и системы. Понимание их эффектов в норме и патологии послужило основой для разработки новых терапевтических стратегий в лечении ожирения и СД2, и появления первого твинкретина – тирзепатида [22].

Тирзепатид и его эффекты

Тирзепатид представляет собой инновационный фармакологический препарат, уникальность которого заключается в способности одновременно активировать рецепторы двух ключевых инкретиновых гормонов: глюкозозависимого инсулинотропного полипептида и глюкагоноподобного пептида-1 [37]. Будучи двойным агонистом, тирзепатид имитирует эффекты обоих инкретинов, что приводит к синергетическому воздействию на метаболизм глюкозы и липидов [22, 37].

Действуя аналогично природным гормонам – физиологическим регуляторам углеводного обмена, аппетита и потребления пищи, – тирзепатид:

• стимулирует выработку инсулина и снижает инсулинорезистентность [22, 37],
• задерживает опорожнения желудка в течение часа после приема пищи, что способствует более длительному ощущению сытости [22, 37]
• благодаря воздействию на рецепторы ГПП-1 в центральной нервной системе, снижает аппетит (в основном за счет продуктов с высокой калорийностью) и количество потребляемой пищи [37-39].
• оказывает прямое влияние на жировую ткань. Активация рецепторов ГИП в адипоцитах регулирует метаболизм липидов, способствуя увеличению липопротеинлипазной активности, что ведет к улучшению клиренса триглицеридов и их депонированию в жировой ткани. Кроме того, тирзепатид модулирует функцию адипоцитов, улучшая их способность к поглощению и высвобождению жирных кислот в зависимости от метаболических потребностей организма [40, 41].
• проявляет противовоспалительные свойства в жировой ткани. Он снижает инфильтрацию провоспалительных макрофагов и уменьшает уровень воспалительных цитокинов, что способствует улучшению инсулиновой чувствительности и снижению системного воспаления, часто ассоциированного с ожирением и метаболическими нарушениями [42].

Сочетанное воздействие на рецепторы ГИП и ГПП-1 позволяет тирзепатиду обеспечивать выраженные клинические эффекты: значительно снижать массу тела (преимущественно за счет висцерального жира), улучшать липидный и углеводный профиль, сокращать риски сердечно-сосудистых осложнений и благотворно влиять на состояние пациентов с уже имеющимися коморбидными патологиями [16-21].

В текущем году в России был зарегистрирован препарат тирзепатида Тирзетта® для терапии ожирения и СД2 [37]. Полный цикл производства Тирзетта® расположен в РФ, что подразумевает бесперебойный доступ населения страны к новому терапевтическому решению проблемы избыточного веса и ожирения.

Клинические доказательства эффективности тирзепатида

Эффективность тирзепатида в снижении массы тела у пациентов с ожирением была детально изучена в исследованиях серии SURMOUNT [16-19]. Так, первое исследование этой серии [16], включившее 2 539 взрослых без диабета с индексом массы тела ≥30 или ≥27 кг/м² при наличии сопутствующих заболеваний, показало, что применение тирзепатида в дозах 5 мг, 10 мг и 15 мг приводит к среднему снижению массы тела на 15%, 19,5% и 20,9% соответственно, по сравнению с 3,1% в группе плацебо. Кроме того, 91% участников, получавших 15 мг тирзепатида, достигли снижения массы тела на 5% и более, тогда как в группе плацебо этот показатель составил 35% [16]. Дополнительные данные о снижении веса были получены в исследовании SURMOUNT-3 [18], где после 12-недельной интенсивной модификации образа жизни последующее применение тирзепатида в течение 72 недель приводило к дополнительному снижению массы тела на 21,1%, что в сумме составляло среднюю потерю веса на 26,6% от исходного уровня за 84 недели. В группе плацебо пациенты, потерявшие изначально 5% и более массы тела с помощью изменения образа жизни, впоследствии набрали 3,3% веса [18].

Помимо общего снижения массы тела, тирзепатид способствует улучшению композиции тела [43]. Было показано, что среди пациентов, получавших этот препарат, наблюдалось снижение жировой массы с 46,2% до 38,5% от общей массы тела через 72 недели, в то время как мышечная масса увеличилась с 50,7% до 58,1%. В группе плацебо таких изменений не отмечалось, что свидетельствует о способности тирзепатида не только уменьшать жировые отложения, но и способствовать увеличению «сухой» массы (+7,4%), улучшая общую композицию тела пациентов [43].

В связи с тесной взаимосвязью ожирения, СД2 и сердечно-сосудистых заболеваний, кардиобезопасность препаратов в наши дни является одним из основных критериев выбора терапии. Влияние тирзепатида на показатели функционирования сердечно-сосудистой системы, риски развития СС осложнений и летальных исходов было изучено в исследовании SUMMIT, включившем более 700 пациентов с ожирением и сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СНсФВ) [20, 21]. Согласно его результатам, лечение тирзепатидом (как минимум, в течение 52 нед) приводило к снижению комбинированного риска сердечно-сосудистой смерти или ухудшения сердечной недостаточности на 38% по сравнению с плацебо. Кроме того, пациенты, принимавшие тирзепатид, отмечали улучшение общего состояния здоровья, толерантности к физическим нагрузкам (проходили примерно в 5 раз больше за 6 минут, чем пациенты, принимавшие плацебо) и уменьшение систолического артериального давления (примерно на 5 мм рт. ст.) [20, 21].

Тирзепатид также оказывает положительное влияние на сердечно-сосудистые показатели и у пациентов без сердечной недостаточности. В рамках исследования SURMOUNT-1 [16] на фоне терапии тирзепатидом отмечалось снижение систолического артериального давления на 7,2 мм рт. ст. (по сравнению с уменьшением на 1 мм рт. ст. в группе плацебо), улучшение липидного профиля, включая снижение уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП и триглицеридов, а также повышение уровня холестерина ЛПВП. Развернутый метаанализ 7 исследований также подтвердил благоприятное воздействие терапии твинкретином на показатели артериального давления и липидного профиля [44].

Более того, тирзепатид демонстрирует большой потенциал в нормализации углеводного профиля у пациентов с предиабетом и снижении риска развития СД2 [16, 45]. Среди 2539 пациентов, которые были включены в исследование SURMOUNT-1, у 1032 имелся предиабет, и эти участники отобраны для дополнительного трехгодичного периода лечения с последующим наблюдением. Терапия тирзепатидом ассоциировалась со снижением риска развития СД2 у пациентов с предиабетом на 94% по сравнению с плацебо, и к нормогликемии вернулись 95,3% участников с предиабетом, по сравнению с 61,9% в группе плацебо [16, 45]. Эти данные подчеркивают эффективность тирзепатида в профилактике развития сахарного диабета 2 типа у лиц с предиабетом и ожирением.

Таким образом, клинические исследования подтверждают, что тирзепатид эффективно снижает массу тела, способствует его рекомпозиции, оказывает благоприятное влияние на сердечно-сосудистые показатели и снижает риск развития сахарного диабета 2 типа, что делает его перспективным средством в терапии ожирения и связанных с ним метаболических нарушений.

Безопасность применения тирзепатида и преимущества перед арГПП-1

Наиболее распространенными побочными эффектами терапии арГПП-1 являются желудочно-кишечные симптомы, и особенно тошнота и рвота [37, 46]. Их развитие напрямую связано с механизмом действия препаратов – замедлением опорожнения желудка и воздействием на центральные механизмы регуляции аппетита [46-48].

Тошнота и рвота ухудшают переносимость терапии, качество жизни пациента и прогноз при лечении заболеваний [47]. Так, несмотря на высокую эффективность арГПП-1 последнего поколения семаглутида, частота распространения нежелательных эффектов при его приеме (20-40%) существенно ограничивает возможности его применения [46]. Эти побочные эффекты имеют выраженный дозозависимый характер и нередко препятствуют повышению дозы, и следовательно, достижению целей по снижению веса и/или коррекции гликемии [46]. В 10-20% случаев тошнота и рвота на фоне использования арГПП-1 становятся причиной отмены терапии [46]. Таким образом, каждый 5й пациент не может в полной мере воспользоваться существующими эффективными средствами арГПП-1 для лечения ожирения и СД2 1 [47].

Исследование свойств агонизма ГИП и ГПП-1 еще на доклинических и первых клинических этапах, показало, что такая синергия может дать не только преимущества в эффективности препарата, но и возможность смягчить побочные эффекты тошноты/рвоты [47]. ГИП, органично модулируя активность ГПП-1, обеспечивает более сбалансированный эффект, уменьшая риск нежелательных явлений [46-48]. Результаты клинических испытаний подтверждают полученные выводы. Так, исследование SURMOUNT-1 продемонстрировало, что нежелательные явления стали причиной прекращения лечения тирзепатидом только у 4,3%-7,1% [16], что дает пациентом больше шансов на успешное прохождение полного курса терапии даже при приеме высоких доз, и на большую вероятность достижения терапевтических целей.

Немаловажно также, что тирзепатид, в отличие от большинства арГПП-1, вводится подкожно один раз в неделю, что гарантирует удобство применения и также способствует лучшей приверженности пациентов к терапии [37]. Постепенная титрация дозы позволяет минимизировать риск развития побочных эффектов и обеспечивает комфортное начало лечения.

Режим применения и дозы Тирзетта®

Тирзетта® вводится 1 раз в неделю подкожно в область живота, бедра или плеча с помощью уникального автоинжектора, облегчающего данную процедуру и позволяющего избежать ошибок при выборе дозы. Использование Тирзетты® возможно в любое время суток, независимо от приема пищи. Область для инъекции следует менять при каждом введении [37].

Рекомендуемые поддерживающие дозы составляют 5 мг, 10 мг и 15 мг.

• Начальная доза составляет 2,5 мг один раз в неделю в течение 4-х недель.
• Через 4 недели следует увеличить дозу до 5 мг один раз в неделю.
• При необходимости, через 4 недели возможно увеличение дозы, но не более чем на 2,5 мг. Таким образом, с учетом увеличения, доза не должна превышать 7,5 мг один раз в неделю.
• Дальнейшее увеличение дозы также возможно не ранее, чем через 4 недели и не более чем на 2,5 мг до максимальной дозы 15 мг.

Внедрение Тирзетты® (тирзепатида) в клиническую практику представляет собой новую веху в терапии ожирения в нашей стране. Благодаря своему уникальному механизму двойного агонизма рецепторов ГИП и ГПП-1, препарат демонстрирует высокую эффективность при терапии ожирения и СД2, оказывая многогранное воздействие на метаболические процессы, включая улучшение гликемического контроля, модуляцию метаболизма липидов и противовоспалительное действие в жировой ткани. Лекарственное средство обладает более благоприятным профилем безопасности и переносимости по сравнению с традиционными арГПП-1. Его применение сопровождается меньшей частотой и выраженностью побочных эффектов со стороны ЖКТ, что, наряду с удобством применения, делает его перспективным вариантом терапии для пациентов с ожирением и связанными метаболическими нарушениями.

Литература:

1. Дедов И.И., Шестакова М.В., и др. Междисциплинарные клинические рекомендации «Лечение ожирения и коморбидных заболеваний» // Ожирение и метаболизм. — 2021. — Т. 18. — №1. — C. 5-99. doi: https://doi.org/10.14341/omet12714
2. Ожирение. Клинические рекомендации. 2024 г.
3. Бирюкова Е.В., Маркина Н.В., Арбузова М.А. Эффективная и гибкая фармакотерапия ожирения сегодня — залог успешной профилактики сахарного диабета 2 типа в будущем. Сахарный диабет. 2007;10(4):23-28. https://doi.org/10.14341/2072-0351-5862
4. Valenzuela PL, Carrera-Bastos P, Castillo-García A, Lieberman DE, Santos-Lozano A, Lucia A. Obesity and the risk of cardiometabolic diseases. Nat Rev Cardiol 2023;20: 475–94. https://doi.org/10.1038/s41569-023-00847-5
5. Шаршова О.Г., Чубаров Т.В., Гребенникова И.В., и др. Эффекты инкретинов и современные направления инкретинотропной терапии: обзор литературы // Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья. — 2024. — Т. 25. — №4. — C. 21-26. doi: 10.18499/1990-472X-2024-25-4-21-26
6. Цыганкова О.В., Веретюк В.В., Аметов А.С. Инкретины сегодня: множественные эффекты и терапевтический потенциал. Сахарный диабет. 2019;22(1):70-78. https://doi.org/10.14341/DM9841
7. Лираглутид. Описание. Видаль. https://www.vidal.ru/drugs/molecule/2124
8. Семаглутид. Описание. Видаль. https://www.vidal.ru/drugs/molecule/2917
9. Clinical perspectives on the use of the GIP/GLP-1 receptor agonist tirzepatide for the treatment of type-2 diabetes and obesity. Baptist Gallwitz. https://www.frontiersin.org/journals/endocrinology/articles/10.3389/fendo.2022.1004044/full
10. Drucker DJ, Nauck MA. The incretin system: glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes. Lancet (2006) 368:1696–705. doi: 10.1016/S0140-6736(06)69705-5
11. Holst JJ. Glucagon-like peptide-1: from extract to agent. the Claude Bernard lecture, 2005. Diabetologia (2006) 49:253–60. doi: 10.1007/s00125-005-0107-1
12. Tall Bull S, Nuffer W, Trujillo JM. Tirzepatide: A novel, first-in-class, dual GIP/GLP-1 receptor agonist. J Diabetes Complications. 2022 Dec;36(12):108332. doi: 10.1016/j.jdiacomp.2022.108332. Epub 2022 Oct 5. PMID: 36375235.
13. Karagiannis T, Avgerinos I, Liakos A, Del Prato S, Matthews DR, Tsapas A, Bekiari E. Management of type 2 diabetes with the dual GIP/GLP-1 receptor agonist tirzepatide: a systematic review and meta-analysis. Diabetologia. 2022;65(8):1251-1261. DOI: 10.1007/s00125-022-05715-4
14. FDA Approves New Medication for Chronic Weight Management. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-medication-chronic-weight-management
15. Государственный реестр лекарственных средств. ЛП- N(008551)-(РГ-RU) https://grls.pharm-portal.ru/grls?filters%5Bcert_num%5D%5B0%5D%5Bid%5D=ed91fff8-7139-4950-87da-aba0f35f62da
16. Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, Wharton S, Connery L, Alves B, Kiyosue A, Zhang S, Liu B, Bunck MC, Stefanski A; SURMOUNT-1 Investigators. Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity. The New England Journal of Medicine. 2022;387(3):205-216. DOI: 10.1056/NEJMoa2206038
17. Garvey WT, Frias JP, Jastreboff AM, le Roux CW, Sattar N, Aizenberg D, Mao H, Zhang S, Ahmad NN, Bunck MC, Benabbad I, Zhang XM; SURMOUNT-2 investigators. Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity in people with type 2 diabetes (SURMOUNT-2): a double-blind, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2023 Aug 19;402(10402):613-626. doi: 10.1016/S0140-6736(23)01200-X. Epub 2023 Jun 26. PMID: 37385275.
18. Wadden TA, Chao AM, Machineni S, Kushner R, Ard J, Srivastava G, Halpern B, Zhang S, Chen J, Bunck MC, Ahmad NN, Forrester T. Tirzepatide after intensive lifestyle intervention in adults with overweight or obesity: the SURMOUNT-3 phase 3 trial. Nat Med. 2023 Nov;29(11):2909-2918. doi: 10.1038/s41591-023-02597-w. Epub 2023 Oct 15. Erratum in: Nat Med. 2024 Jun;30(6):1784. doi: 10.1038/s41591-024-02883-1. PMID: 37840095; PMCID: PMC10667099.
19. Aronne LJ, Sattar N, Horn DB, Bays HE, Wharton S, Lin WY, Ahmad NN, Zhang S, Liao R, Bunck MC, Jouravskaya I, Murphy MA; SURMOUNT-4 Investigators. Continued Treatment With Tirzepatide for Maintenance of Weight Reduction in Adults With Obesity: The SURMOUNT-4 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2024 Jan 2;331(1):38-48. doi: 10.1001/jama.2023.24945. PMID: 38078870; PMCID: PMC10714284.
20. Packer M, Zile MR, Kramer CM, Baum SJ, Litwin SE, Menon V, Ge J, Weerakkody GJ, Ou Y, Bunck MC, Hurt KC, Murakami M, Borlaug BA; SUMMIT Trial Study Group. Tirzepatide for Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity. N Engl J Med. 2025 Jan 30;392(5):427-437. doi: 10.1056/NEJMoa2410027. Epub 2024 Nov 16. PMID: 39555826.
21. Borlaug BA, Zile MR, Kramer CM, Baum SJ, Hurt K, Litwin SE, Murakami M, Ou Y, Upadhyay N, Packer M. Effects of tirzepatide on circulatory overload and end-organ damage in heart failure with preserved ejection fraction and obesity: a secondary analysis of the SUMMIT trial. Nat Med. 2025 Feb;31(2):544-551. doi: 10.1038/s41591-024-03374-z. Epub 2024 Nov 17. PMID: 39551891; PMCID: PMC11835708.
22. Min T, Bain SC. The Role of Tirzepatide, Dual GIP and GLP-1 Receptor Agonist, in the Management of Type 2 Diabetes: The SURPASS Clinical Trials. Diabetes Ther. 2021 Jan;12(1):143-157. doi: 10.1007/s13300-020-00981-0. Epub 2020 Dec 15. PMID: 33325008; PMCID: PMC7843845.
23. Kim W, Egan JM. The role of incretins in glucose homeostasis and diabetes treatment. Pharmacol Rev. 2008;60(4):470-512. https://doi.org/10.1124/pr.108.000604
24. Бирюкова ЕВ. Неалкогольная жировая болезнь печени – актуальная междисциплинарная проблема. Медицинский Совет. 2024;(6):72-80. https://doi.org/10.21518/ms2024-159
25. Дедов, И. И. Новые возможности в терапии СД 2 типа: лираглутид — аналог человеческого глюкагоноподобного пептида-1 / И. И. Дедов, М. В. Шестакова // Сахарный диабет. – 2008. – № 4. – С. 67-70.
26. Инкретины и сахарный диабет 2-го типа: новые инсайты механизма действия и подходы к терапии (реферат) // Focus Эндокринология. – 2021. – Т. 2, № 3. – С. 96-100. – DOI 10.47407/ef2021.2.3.0042.
27. Шестакова Е.А., Ильин А.В., Шестакова М.В., Дедов И.И. Глюкозозависимый инсулинотропный полипептид – новое звено в развитии ожирения. Ожирение и метаболизм. 2015;12(1):16-19. https://doi.org/10.14341/omet2015116-19
28. Baggio LL, Drucker DJ. Biology of Incretins: GLP-1 and GIP. Gastroenterology. 2007;132(6):2131–57. PMID:17498508 doi: 10.1053/j.gastro.2007.03.054.
29. Дедов И.И., Шестакова М.В. Инкретины: новая веха в лечении сахарного диабета 2 типа. – М.: Дипак; 2010. 92 с. [Dedov II, Shestakova MV. Inkretiny: novaya vekha v lechenii sakharnogo diabeta 2 tipa. Moscow: Dipak; 2010. (In Russ).]
30. Christensen M, Vedtofte L, Holst JJ, Vilsboll T, Knop FK. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide: a bifunctional glucose-dependent regulator of glucagon and insulin secretion in humans. Diabetes. 2011;60(12):3103–3109. doi: 10.2337/db11-0979
31. Yip RGC, Boylan MO, Kieffer TJ, Wolfe MM. Functional GIP Receptors Are Present on Adipocytes. Endocrinology. 1998;139(9):4004–7. PMID:9724057 doi: 10.1210/endo.139.9.6288.
32. Holst JJ. On the Physiology of GIP and GLP-1. Hormone and Metabolic Research. 2004;36(11/12):747–54. PMID:15655703 doi: 10.1055/s-2004-826158.
33. Meier JJ, Nauck MA. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide/gastric inhibitory polypeptide. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism. 2004;18(4):587–606. PMID:15533777 doi: 10.1016/j.beem.2004.08.007.
34. Симаненкова, А. В. Лираглутид обладает нейропротективным эффектом, не связанным с улучшением гликемического профиля / А. В. Симаненкова, Е. В. Шляхто, Т. Д. Власов // Сахарный диабет — пандемия XXI: сборник тезисов VIII (XXV) Всероссийского диабетологический конгресс с международным участием, Москва, 28–03 февраля 2018 года / ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России; ОО «Российская ассоциация эндокринологов». – Москва: УП Принт, 2018. – С. 542-543.
35. Резникова, Е. А. Метаболические эффекты препарата лираглутид: обсуждение результатов клинических наблюдений / Е. А. Резникова, А. Р. Бабаева, Р. В. Видикер // ЮжноРоссийский журнал терапевтической практики. – 2022. – Т. 3, № 4. – С. 100-106. – DOI 10.21886/2712-8156-2022-3-4-100-106.
36. Maselli D, Atieh J, Clark MM, Eckert D, Taylor A, Carlson P, Burton DD, Busciglio I, Harmsen WS, Vella A, Acosta A, Camilleri M. Effects of liraglutide on gastrointestinal functions and weight in obesity: A randomized clinical and pharmacogenomic trial. Obesity (Silver Spring). 2022 Aug;30(8):1608-1620. doi: 10.1002/oby.23481.
37. Тирзетта®. Инструкция по применению. https://medi.ru/instrukciya/28692/
38. Rohani P, Malekpour Alamdari N, Bagheri SE, Hekmatdoost A, Sohouli MH. The effect of subcutaneous tirzepatide on obesity and overweight: a systematic review and meta-regression analysis of randomized controlled trials. Frontiers in Endocrinology. 2023;14:1230206. DOI: 10.3389/fendo.2023.1230206
39. Farr OM, Li CR, Mantzoros CS. Central nervous system regulation of eating: insights from human brain imaging. Metabolism: Clinical and Experimental. 2016;65(5):699-713. DOI: 10.1016/j.metabol.2016.02.002
40. Tirzepatide modulates the regulation of adipocyte nutrient metabolism through long-acting activation of the GIP receptor. Regmi, Ajit et al. Cell Metabolism, Volume 36, Issue 7, 1534 — 1549.e7
41. Vergès B. Do anti-obesity medical treatments have a direct effect on adipose tissue? Ann Endocrinol (Paris). 2024 Jun;85(3):179-183. doi: 10.1016/j.ando.2024.05.021. Epub 2024 Jun 12. PMID: 38871515.
42. Xia Y, Jin J, Sun Y, Kong X, Shen Z, Yan R, Huang R, Liu X, Xia W, Ma J, Zhu X, Li Q, Ma J. Tirzepatide's role in targeting adipose tissue macrophages to reduce obesity-related inflammation and improve insulin resistance. Int Immunopharmacol. 2024 Dec 25;143(Pt 2):113499. doi: 10.1016/j.intimp.2024.113499. Epub 2024 Oct 29. PMID: 39471690.
43. Mitchel L. Zoler. Tirzepatide’s benefits expand: Lean mass up, serum lipids down. Clinical Endocrinology News. https://www.mdedge9-ma1.mdedge.com/endocrinology/article/258624/obesity/tirzepatides-benefits-expand-lean-mass-serum-lipids-down
44. Kanbay M, Copur S, Siriopol D, Yildiz AB, Gaipov A, van Raalte DH, Tuttle KR. Effect of tirzepatide on blood pressure and lipids: A meta-analysis of randomized controlled trials. Diabetes Obes Metab. 2023 Dec;25(12):3766-3778. doi: 10.1111/dom.15272. Epub 2023 Sep 12. PMID: 37700437.
45. Jastreboff AM, le Roux CW, Stefanski A, Aronne LJ, Halpern B, Wharton S, Wilding JPH, Perreault L, Zhang S, Battula R, Bunck MC, Ahmad NN, Jouravskaya I; SURMOUNT-1 Investigators. Tirzepatide for Obesity Treatment and Diabetes Prevention. N Engl J Med. 2025 Mar 6;392(10):958-971. doi: 10.1056/NEJMoa2410819. Epub 2024 Nov 13. PMID: 39536238.
46. Borner T, De Jonghe BC, Hayes MR. The antiemetic actions of GIP receptor agonism. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2024 Apr 1;326(4):E528-E536. doi: 10.1152/ajpendo.00330.2023. Epub 2024 Mar 13. PMID: 38477667; PMCID: PMC11194054.
47. Hayes MR, Borner T, De Jonghe BC. The Role of GIP in the Regulation of GLP-1 Satiety and Nausea. Diabetes. 2021 Sep;70(9):1956-1961. doi: 10.2337/dbi21-0004. Epub 2021 Jun 27. PMID: 34176783; PMCID: PMC8576421.
48. Samms RJ, Coghlan MP, Sloop KW. How May GIP Enhance the Therapeutic Efficacy of GLP-1? Trends Endocrinol Metab. 2020 Jun;31(6):410-421. doi: 10.1016/j.tem.2020.02.006. Epub 2020 Mar 16. PMID: 32396843.