Гепатоцеллюлярная карцинома у пациентов без цирроза: обзор

Aryan M., Ruli T., Shoreibah M. HCC in patients without cirrhosis: A review //Clinical Liver Disease. – 2024. DOI: 10.1097/CLD.0000000000000224

Авторы статьи: Katarina Kikas, Aliza Werner-Seidler, Emily Upton, Jill Newby

Оригинал статьи распространяется по лицензии CC BY 4.0

Перевод статьи: ©2025 ООО «Издательство «Открытые системы», распространяется по лицензии CC BY-NC-ND 4.0

Введение

Рак печени является пятым среди наиболее распространенных видов злокачественных новообразований во всем мире, при этом гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) — наиболее распространенный тип первичного рака печени (80 %). ГЦК чаще всего наблюдается у пациентов, страдающих циррозом печени, однако до 10–20 % случаев наблюдаются у пациентов без цирроза печени [1, 2]. Консенсус в отношении скрининга на предмет ГЦК у пациентов без цирроза печени отсутствует. В этом обзоре обсуждаются факторы риска и клинические особенности ГЦК у пациентов без цирроза печени.

Эпидемиология и клинические особенности

ГЦК без цирроза печени обычно диагностируется на более поздней стадии по сравнению с пациентами с циррозом, учитывая интактную основную функцию печени, отсутствие симптомов и отсутствие активного наблюдения, при этом до 25 % случаев сопровождаются метастазами [3]. ГЦК без цирроза имеет бимодальное распределение по возрасту (второе и седьмое десятилетие), при этом средний возраст постановки диагноза составляет 69 лет. Было показано, что ГЦК без цирроза более распространена у женщин и лиц азиатского происхождения по сравнению с ГЦК на фоне цирроза [1, 4].

Факторы риска

Существует ряд факторов риска развития ГЦК у пациентов без цирроза печени. Факторы риска включают гепатотропные вирусные инфекции, неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП), ожирение, метаболический синдром, наследственные заболевания, воздействие токсинов и алкогольную болезнь печени (таблица 1). Среди перечисленных причин наиболее частыми являются НАЖБП и гепатотропные вирусные инфекции [2, 5].

Таблица 1. Факторы риска ГЦК у пациентов без цирроза печени

Вирусные инфекции

ВГВ является основной причиной ГЦК без цирроза, связанной с гепатотропными вирусами. Вирус гепатита B (ВГB) является представителем семейства Hepadnaviridae, представляет собой двухцепочечный ДНК-вирус, который при попадании в гепатоциты встраивает свою ДНК в ДНК генома хозяина. Это приводит к хромосомной нестабильности, инсерционному мутагенезу и продукции мутантных белков ВГB, которые приводят к угнетению апоптоза инфицированного гепатоцита и увеличению частоты трансформации и пролиферации гепатоцита. Способность ВГB индуцировать трансформацию и пролиферацию гепатоцитов без сопутствующего фиброза и воспаления может объяснить относительно высокое количество случаев ГЦК, связанных с ВГB, у пациентов без цирроза печени, которое, по оценкам, составляет около 30 % от всех случаев ГЦК, связанных с ВГB [2]. Высокая вирусная нагрузка и определенные генотипы ВГB (такие как мутация T1762/A1764) сопровождаются более высоким риском развития ГЦК у пациентов без цирроза печени [2]. У пациентов без цирроза печени с хроническим ВГB рутинное активное наблюдение показано у пациентов со следующими факторами риска: семейный анамнез ГЦК, пациенты африканского происхождения в возрасте > 20 лет, мужчины азиатского происхождения в возрасте > 40 лет и женщины азиатского происхождения в возрасте > 50 лет. Активное наблюдение обычно включает ультразвуковое исследования брюшной полости ± определение уровня альфа-фетопротеина в сыворотке крови каждые 6 месяцев [6]. Эти протоколы скрининга могут позволить диагностировать ГЦК у пациентов без цирроза печени на более раннем этапе.

ВГС является еще одной причиной ГЦК без цирроза, связанной с гепатотропными вирусами. ВГС относится к семейству флавивирусов (Flaviviridae), представляет собой одноцепочечный РНК-вирус, который при инфицировании гепатоцитов запускает экспрессию и продукцию онкогенных белков, связанных с ВГС. Капсидный белок ВГС нарушает клеточную регуляцию, а неструктурные белки (включая NS3, NS4B и NS5A) могут индуцировать ГЦК посредством взаимодействия между клеточными белками и промоторами [2]. Показано, что хроническая инфекция ВГС приводит к воспалению печени и фиброзу, что объясняет, почему ГЦК, связанная с инфекцией ВГС, чаще всего наблюдается при циррозе печени. Однако, учитывая онкогенный потенциал ВГС, случаи ГЦК регистрируются и при отсутствии цирроза печени; по оценкам, доля ГЦК без цирроза среди новых случаев ГЦК составляет от 4,4 % до 10,6 % [7].

Риск развития ГЦК сохраняется даже после успешного лечения ВГС/достижения устойчивого вирусного ответа. Учитывая сохраняющийся риск ГЦК после достижения устойчивого вирусного ответа, были исследованы другие потенциальные факторы риска развития ГЦК (НАЖБП, токсины, вирусная коинфекция). Тем не менее, в настоящее время в руководствах отсутствует консенсус в отношении оптимального подхода к таким пациентам [2].

Кроме того, отсутствует консенсус между рекомендациями Американской ассоциации исследований заболеваний печени (AASLD), Европейской ассоциацией по изучению болезней печени (EASL) и Европейской организации по исследованию и лечению рака (EORTC) в отношении подходов к скринингу на ГЦК у пациентов с хроническим гепатитом, вызванным ВГС. Текущие руководства AASLD рекомендуют проводить скрининг на ГЦК у этих пациентов только при наличии сопутствующего цирроза печени. Это противоречит практическим руководствам EASL и Европейской организации по исследованию и лечению рака, которые в настоящее время рекомендуют активное наблюдение на предмет развития ГЦК у пациентов с циррозом, а также у пациентов с распространенным фиброзом печени (фиброз 3-й стадии) [8, 9].

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП)

С ростом эпидемии ожирения и метаболического синдрома НАЖБП стала наиболее распространенной причиной поражения печени в Соединенных Штатах. НАЖБП охватывает спектр от простого стеатоза и стеатогепатита до фиброза и цирроза. Известно, что сопутствующие заболевания, связанные с НАЖБП (сахарный диабет 2 типа и ожирение), приводят к высвобождению провоспалительных цитокинов (ФНО-альфа, ИЛ-6), которые приводят к стеатозу и воспалению печени. Этот процесс и в целом хроническое воспаление являются факторами риска развития ГЦК. Другие предложенные механизмы онкогенеза включают перекисное окисление липидов (приводящее к окислительному стрессу и образованию свободных радикалов) и повышенные уровни инсулина + ИФР-1, приводящие к пролиферации клеток [10, 11].

Показано, что у пациентов с НАЖБП и метаболическим синдромом имеется более высокий риск развития ГЦК без цирроза печени по сравнению с пациентами без цирроза печени с гепатотропной вирусной инфекцией или алкогольной болезнью печени. Так, в исследовании 2014 года обнаружено, что ведущая этиология ГЦК без цирроза была связана с метаболическим синдромом [3, 11]. Кроме того, в исследовании, проведенном в 2018 году, показано, что ежегодная заболеваемость ГЦК у пациентов с НАЖБП без цирроза печени составляла около 0,08 случая на 1000 пациентов. Среди случаев ГЦК, связанных с НАЖБП, на долю случаев без сопутствующего цирроза печени приходится от 10 % до 75 % [12].

Наследственные факторы

Было показано, что ряд наследственных заболеваний увеличивает риск развития ГЦР даже при отсутствии цирроза печени. Примеры этих заболеваний включают, помимо прочих, дефицит альфа-1-антитрипсина (A1AT), болезнь Вильсона, болезни накопления гликогена, наследственный гемохроматоз и острые печеночные порфирии [4, 5, 13, 14].

A1AT представляет собой аутосомно-кодоминантное заболевание, при котором мутация гена A1AT изменяет структуру белка A1AT, что приводит к накоплению внутри гепатоцитов патологической молекулы. Накопление этого белка провоцирует каскад апоптоза, гибели и регенерации гепатоцитов; с течением времени это подвергает пациента более высокому риску развития ГЦК, независимо от наличия/появления сопутствующего цирроза печени [13].

Болезнь Вильсона, аутосомно-рецессивное заболевание, является редкой причиной ГЦК у пациентов без цирроза печени. Механизм заболевания заключается в выработке дефектного белка, транспортирующего медь, что приводит к накоплению меди внутри гепатоцита. Медь нарушает функцию гепатоцитов и способствует онкогенезу посредством окислительного стресса, индуцированного медью [15].

Болезни накопления гликогена включают группу наследственных заболеваний, связанных с метаболизмом гликогена; они характеризуются накоплением атипичного гликогена в печени и/или мышцах. При болезни накопления гликогена 1 типа ГЦК часто развивается при отсутствии цирроза [8].

Наследственный гемохроматоз — это аутосомно-рецессивное нарушение обмена железа, которое характеризуется увеличением накопления железа в различных органах. Гепатоциты хранят большую часть избыточного железа при этом заболевании, что сопровождается высоким риском развития ГЦК. Считается, что само железо является онкогенным из-за его роли в выработке активных форм кислорода, что приводит к повреждению ДНК, инактивации генов-супрессоров опухолей, фиброзу и возможной злокачественной трансформации гепатоцитов [14].

Острые печеночные порфирии включают 3 аутосомно-доминантных расстройства — острую перемежающуюся порфирию, смешанную порфирию и наследственную копропорфирию — и все они сопровождаются развитием ГЦК у пациентов без цирроза [10].

Алкогольная болезнь печени

Алкоголь считается серьезным фактором риска развития ГЦК во многом из-за его механизма поражения гепатоцитов (окислительный стресс, выработка свободных радикалов и токсический эффект в отношении ДНК). Связь алкоголя с ГЦК в основном наблюдается у пациентов, у которых цирроз печени является вторичным по отношению к злоупотреблению алкоголем или в сочетании с другими значимыми факторами риска развития цирроза печени (хроническая инфекция ВГB/ВГС, НАЖБП). Несмотря на связь с ГЦК у пациентов с циррозом, злоупотребление алкоголем само по себе не является значимой причиной развития ГЦК у пациентов без цирроза. Имеющиеся данные указывают на то, что связь алкоголя с ГЦК наблюдается почти исключительно при циррозе печени [5, 10].

Токсины и гормоны

Показана связь различных токсинов с развитием ГЦК у пациентов без цирроза печени [5]. Афлатоксин B1 (продуцируемый грибами Aspergillus flavus и Aspergillus parasiticus) является чрезвычайно мощным гепатотоксином, который после метаболизма ферментами цитохрома P450 связывается с ДНК гепатоцитов и провоцирует мутацию гена-супрессора опухоли p53, что приводит к повышенному риску развития ГЦК [4]. Другие токсины, связанные с развитием ГЦК без цирроза, включают винилхлорид, мышьяк, нитрозамины, азокрасители, органические растворители и пестициды [4]. Эти токсины редко встречаются за пределами промышленной рабочей среды.

Гепатоцеллюлярные аденомы

Гепатоцеллюлярные аденомы (ГЦА) представляют собой редкие солидные доброкачественные опухоли гепатоцеллюлярного происхождения, которые часто протекают бессимптомно и обнаруживаются случайно. Точный патогенез и механизм развития ГЦА остаются неизвестными; при этом клиницистам данная патология хорошо знакома, учитывая связь ГЦА с применением оральных контрацептивов (ОК) и/или андрогенсодержащих стероидов. Основной проблемой и осложнением ГЦА является злокачественная трансформация в ГЦК, хотя данное осложнение наблюдается нечасто. Так, в систематическом обзоре, посвященном риску злокачественной трансформации ГЦА в ГЦК, было показано, что общая частота злокачественной трансформации составила всего 4,2 % [16]. Факторы риска злокачественной трансформации включают, помимо прочего, размер ГЦА > 5 см, мужской пол и активируемые бета-катенином ГЦА [16, 17]. Консервативное лечение является первоначальной стратегией лечения ГЦА размером < 5 см и/или связано с использованием ОК. В последнем случае рекомендуется прекратить прием ОК, что обычно приводит к регрессу ГЦА. Хирургическая резекция ГЦА рекомендуется всем пациентам мужского пола независимо от размера ГЦА и женщинам с ГЦА размером более 5 см [18].

Диагностика и ведение пациентов

ГЦК как на фоне цирроза, так и без него обычно диагностируется с помощью визуализирующих исследований, включая многофазную КТ и МРТ. В случаях, когда методы визуализации не позволяют поставить диагноз, может быть использовано гистоморфологическое исследование. По сравнению с пациентами с циррозом печени, пациентам без цирроза печени чаще выполняют хирургическую резекцию в качестве первичного лечения ГЦК. Пациенты без цирроза печени с ГЦК реже получали локорегионарную терапию (химиоэмболизацию или радиоэмболизацию), трансплантацию печени или направление на паллиативную терапию, чем пациенты с циррозом печени [1].

Хотя хирургическая резекция часто используется с лечебной целью, частота рецидива опухоли у пациентов без цирроза высокая, в течение 5 лет у 65 % пациентов развивается рецидив [19]. факторы высокого риска рецидива включают до 3 опухолей с максимальным размером > 5 см, ≥ 4 опухолей с максимальным размером ≤ 5 см и до 3 опухолей с максимальным размером ≤ 5 см с сопутствующей сосудистой инвазией. Учитывая высокий риск рецидивов, используется адъювантная химиотерапия, и было показано, что схема лечения с атезолизумабом в сочетании с бевацизумабом повышает безрецидивную выживаемость [20]. Несмотря на то, что при первоначальном диагнозе часто отмечается более распространенное заболевание с большей опухолевой нагрузкой, было показано, что пациенты без цирроза печени с ГЦК имеют более высокую общую выживаемость (таблица 2) [1].

Таблица 2. Особенности ГЦК у пациентов с циррозом по сравнению с пациентами без цирроза

Заключение

ГЦК остается одним из самых частых злокачественных новообразований, она реже встречается у людей без цирроза. Определены различные факторы риска, связанные с ГЦК у пациентов без цирроза, особенно НАЖБП, ВГС и ВГB. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы помочь разработать рекомендации по скринингу для пациентов, которые могут быть подвержены повышенному риску.

Список литературы

1. Gawrieh S, Dakhoul L, Miller E, Scanga A, DeLemos A, Kettler C, et al. Characteristics, aetiologies and trends of hepatocellular carcinoma in patients without cirrhosis: A United States multicentre study. Alim Pharmacol Therap. 2019;50:809–821.
2. Perisetti A, Goyal H, Yendala R, Thandassery RB, Giorgakis E. Non-cirrhotic hepatocellular carcinoma in chronic viral hepatitis: Current insights and advancements. World J Gastroenterol. 2021;27:3466–3482.
3. Schütte K, Schulz C, Poranzke J, Antweiler K, Bornschein J, Bretschneider T, et al. Characterization and prognosis of patients with hepatocellular carcinoma (HCC) in the non-cirrhotic liver. BMC gastroenterology. 2014;14:1–0.
4. Gaddikeri S, McNeeley MF, Wang CL, Bhargava P, Dighe MK, Yeh MM, et al. Hepatocellular carcinoma in the noncirrhotic liver. AJR Am J Roentgenol. 2014;203:W34–W47.
5. Trevisani F, Frigerio M, Santi V, Grignaschi A, Bernardi M. Hepatocellular carcinoma in non-cirrhotic liver: A reappraisal. Dig Liver Dis. 2010;42:341–347.
6. Asafo-Agyei KO, Samant H. Hepatocellular Carcinoma. [Updated 2023 February 12]. StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023.
7. Alotaibi AS, Alghamdi W, Marotta P, Qumosani K. A266 Hepatocellular Carcinoma Prevalence In Non-Cirrhotic Hepatitis C Patients. J Can Assoc Gastroenterol. 2018;1:383–384.
8. European Association For The Study Of The Liver; European Organisation For Research And Treatment Of Cancer. EASL-EORTC clinical practice guidelines: management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2012;56:908–943.
9. Heimbach JK, Kulik LM, Finn RS, Sirlin CB, Abecassis MM, Roberts LR, et al. AASLD guidelines for the treatment of hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2018;67:358–380.
10. Desai A, Sandhu S, Lai JP, Sandhu DS. Hepatocellular carcinoma in non-cirrhotic liver: A comprehensive review. World J Hepatol. 2019;11:1–18.
11. Cespiati A, Cinque F, Meroni M, Lombardi R, Dongiovanni P, Fracanzani AL. An Overview of hepatocellular carcinoma surveillance focusing on non-cirrhotic NAFLD patients: A challenge for physicians. Biomedicines. 2023;11:586.
12. Kanwal F, Kramer JR, Mapakshi S, Natarajan Y, Chayanupatkul M, Richardson PA, et al. Risk of hepatocellular cancer in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Gastroenterology. 2018;155:1828–1837.
13. Antoury C, Lopez R, Zein N, Stoller JK, Alkhouri N. Alpha-1 antitrypsin deficiency and the risk of hepatocellular carcinoma in end-stage liver disease. World J Hepatol. 2015;7:1427–1432.
14. Haider MB, Al Sbihi A, Chaudhary AJ, Haider SM, Edhi AI. Hereditary hemochromatosis: Temporal trends, sociodemographic characteristics, and independent risk factor of hepatocellular cancer - nationwide population-based study. World J Hepatol. 2022;14:1804–1816.
15. Xu R, Hajdu CH. Wilson disease and hepatocellular carcinoma. Gastroenterol Hepatol (N Y). 2008;4:438–439.
16. Stoot JH, Coelen RJ, De Jong MC, Dejong CH. Malignant transformation of hepatocellular adenomas into hepatocellular carcinomas: A systematic review including more than 1600 adenoma cases. HPB (Oxford). 2010;12:509–522.
17. Sempoux C, Balabaud C, Bioulac-Sage P. Malignant transformation of hepatocellular adenoma. Hepat Oncol. 2014;1:421–431.
18. Shreenath AP, Kahloon A. Hepatic Adenoma. [Updated 2023 Jan 16]. StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK513264/
19. Arnaoutakis DJ, Mavros MN, Shen F, Alexandrescu S, Firoozmand A, Popescu I, et al. Recurrence patterns and prognostic factors in patients with hepatocellular carcinoma in noncirrhotic liver: A multi-institutional analysis. Annals of surgical oncology. 2014;21:147–154.
20. Qin S, Chen M, Cheng AL, Kaseb AO, Kudo M, Lee HC, et al. Atezolizumab plus bevacizumab versus active surveillance in patients with resected or ablated high-risk hepatocellular carcinoma (IMbrave050): A randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. The Lancet. 2023;402:1835–1847.