Патогенетическая терапия хронических заболеваний вен: купируем симптомы и снижаем смертность

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) остаются ведущей причиной смертности и инвалидизации населения во всем мире [1]. В этой обширной группе заболеваний особое место занимают атеросклероз, осложнения сахарного диабета и хронические заболевания вен (ХЗВ), которые объединяют общие патогенетические механизмы эндотелиальной дисфункции [2-4].

Согласно данным мировой статистики, ХЗВ выявляется от у 30–50 % женщин и 10–30 % мужчин европеоидной расы [5] Однако, многие исследования показывают, что реальная заболеваемость может быть гораздо выше: программа Vein Consult, оценившая состояние более 90 тыс человек из 20 стран мира обнаружила ХЗВ у 83,6% участников [6, 7]. Согласно российским данным, в общей популяции ХЗВ выявляется почти у 70% взрослых, при этом хроническая венозная недостаточность (ХВН) диагностировалась у 8,2% обследованных [8]. Такая широкая распространенность хронических венозных заболеваний во многом является следствием прогресса цивилизации и «расплатой» человека за прямохождение. Общая тенденция современного человека к ведению малоподвижного образа жизни усугубляет ситуацию: снижение работы мышечной помпы нижних конечностей, обеспечивающей венозный отток, приводит к повышению давления в венах, прогрессирующей сосудистой недостаточности и повышению риска тромбозов [9]. Риск венозных тромбоэмболий у пациентов с варикозной болезнью возрастает в 4-8 раз по сравнению с популяцией без ХЗВ [10].

Распространенность ХЗВ, их омоложение и высокие показатели инвалидности являются серьезной социально-экономической проблемой и требуют более осознанного подхода к лечению данной патологии [4]. В последнее десятилетие все большее внимание уделяется вопросам ведущих патофизиологических механизмов развития и прогрессирования заболеваний венозного русла, и в частности, исследованиям роли эндотелиальной дисфункции и поиску возможностей ее коррекции [4, 11-13]. В настоящее время эндотелиальная дисфункция (ЭД) рассматривается как основной механизм, инициирующий и поддерживающий патологические изменения в сосудах, и в частности, в венах, особенно в условиях хронического венозного застоя [4, 11-14]. ЭД нарушает защитные функции эндотелия, приводя к воспалению, повышенной проницаемости сосудистой стенки, активации тромбоцитов и формированию микротромбов [11-14]. На данный момент уже доказана возможность фармакологической коррекции состояния эндотелия с помощью восстановления эндотелиального гликокаликса [4, 15, 16]. Так, терапия сулодексидом, препаратом на основе гликозаминогликанов, схожих по составу с компонентами гликокаликса эндотелия, показывает высокую эффективность в отношении восстановления качества эндотелия, уменьшения симптомов ХЗВ при одновременном снижении риска тромбозов и смертности от сердечно-сосудистых причин [17-23].

Современные представления о патогенезе ХЗВ

К хроническим заболеваниям вен можно отнести все морфологические и функциональные нарушения венозной системы [18]. Основными нозологическими формами ХЗВ являются варикозная болезнь вен нижних конечностей (ВБВНТ), таза (ВБТ), посттромботическая болезнь (ПТБ), ангиодисплазии (флебодисплазии), телеангиэктазии и ретикулярный варикоз, флебопатии [18]. На сегодняшний день все хронические заболевания вен классифицируются по СEAP [18]. В большинстве случаев у пациентов диагностируются ХЗВ класса C0 и C1 (наличие жалоб при отсутствии видимых или пальпируемых признаков, или наличие телеангиоэктазий или ретикулярных вен), в то время как примерно у 25-29% пациентов наблюдается ВРВ класса C2 (варикозно измененные вены) [8]. Хроническая венозная недостаточность – ХЗВ классов C3–C6 (отек, трофические изменения, венозная язва) – выявляется у 5-8% пациентов с ХЗВ [4, 8].

Определяющую роль в развитии и прогрессировании ХЗВ играют генетическая предрасположенность и некоторые другие факторы: возраст, беременность, женский пол, длительное стояние на ногах, повреждение сосудов и т д [18, 24]. Воздействие этих факторов приводит к изменению гемодинамики венозной системы, описываемой как венозная гипертензия, которая в свою очередь способствует изменениям микроциркуляции, развитию воспалительного ответа, гипоксии и ремоделированию венозной стенки [4, 18, 25].

В основе патогенеза первичного ХЗВ, по всей вероятности, лежат генетические изменения сложных белков и комплексов внеклеточного эндотелиального матрикса, включая коллаген, эластин и особенно протеогликаны, являющиеся структурными компонентами клапанов и венозных стенок [4, 18]. Сочетание генетической предрасположенности с факторами окружающей среды запускает патологический процесс с характерными гемодинамическими нарушениями [4, 18]. Вторичному ХЗВ, в отличие от первичного, как правило предшествует патологическое событие: тромбоз глубоких вен (ТГВ) или экстравазальная компрессия (например дисфункция икроножной мышцы, наличие внешней опухолевой массы или артериальная компрессия) [4, 18].

Роль эндотелия в поддержании здоровья сердечно-сосудистой системы

Понимание роли эндотелия и его функций прошло долгий путь. До 1980-х годов эндотелий рассматривался исключительно как механический барьер между кровью и сосудистой стенкой. Прорывом в науке стала работа Р. Фурчготта и Дж. Завадски, которые открыли роль эндотелия в регуляции сосудистого тонуса [26]. Оказалось, что эндотелий синтезирует оксид азота (NO), оказывающий сосудорасширяющее действие. Этот факт заложил основу для дальнейших исследований, показавших, что эндотелий не только регулирует тонус сосудов, но и выполняет антикоагулянтные, противовоспалительные и ангиопротекторные функции [12, 13].

На сегодняшний день известно, что эндотелий, выстилающий внутреннюю поверхность сосудов, является важнейшим компонентом, определяющим состояние всей сердечно-сосудистой системы [2-4, 27, 28]. У взрослого человека примерно 10 млрд эндотелиальный клеток, что составляет около 1,5% от общей массы тела [4]. Эндотелий взаимодействуют с циркулирующими клетками крови, с одной стороны, и клетками, присутствующими в сосудистой стенке, такими как гладкомышечные клетки сосудов (ГМКС), с другой стороны. Представляя собой границу между кровью и тканью, эндотелий подвергается влиянию изменения состава крови и характера кровотока. Любое изменение этих параметров вызывает преобразование антитромботического, противовоспалительного и сосудорасширяющего фенотипа эндотелия в прокоагулянтный, воспалительный и сосудосуживающий [27, 28].

Эндотелиальные клетки являются активным эндокринным органом. Они синтезируют широкий спектр вазоактивных веществ, таких как оксид азота (NO), простациклин, эндотелин и другие молекулы, регулирующие тонус сосудов, гемостаз, воспаление и пролиферацию клеток [11-13]. NO, один из ключевых продуктов эндотелия, оказывает сосудорасширяющее действие, снижает адгезию и агрегацию тромбоцитов, ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток сосудистой стенки и подавляет воспаление. В нормальном состоянии эндотелий сохраняет антикоагулянтные и противовоспалительные свойства, поддерживает баланс между прокоагулянтными и антикоагулянтными факторами, а также регулирует проницаемость сосудистой стенки [4, 11-13].

Эндотелиальная дисфункция как основной патогенетический механизм ХЗВ

Эндотелиальная дисфункция — это патологическое состояние, при котором эндотелий утрачивает свои нормальные функции. Основными факторами, вызывающими ЭД, являются повышенное венозное давление, механическое повреждение сосудистой стенки, хронический воспалительный процесс и нарушения обмена веществ, такие как гипергликемия при сахарном диабете [13, 14]. При ХЗВ, длительный застой крови в венах увеличивает механическую нагрузку на эндотелий, что приводит к нарушению синтеза NO и усилению прокоагулянтных свойств эндотелиальных клеток, повышается проницаемость капилляров, активируются воспалительные процессы, возникает отек [4, 13, 14].

Исследования показывают, что ЭД связана с повышением уровня маркеров воспаления, таких как интерлейкин-6 (IL-6), фактор некроза опухоли (TNF-α) и C-реактивный белок (CRP) [4, 29]. Эти молекулы усиливают адгезию и миграцию лейкоцитов, что еще больше усугубляет повреждение эндотелия и способствует развитию хронического воспаления в стенке вен [29, 30]. Также при ЭД наблюдается увеличение экспрессии молекул адгезии, таких как E-селектин, ICAM-1 и VCAM-1, что облегчает прикрепление лейкоцитов к эндотелию и их проникновение в сосудистую стенку [4]. Нарушения микроциркуляции создают гипоксическую среду и вместе с воспалительной реакцией обеспечивают ремоделирование внеклеточного матрикса, что в конечном итоге приводит к изменению структуры венозной стенки, снижению эластичности, растяжимости и венозному фиброзу [4].

Важно отметить, что ЭД носит системный характер, и лежит в основе патогенеза как ХЗВ, так и артериальных заболеваний, таких как атеросклероз [3, 4, 11, 12]. Изменения венозной гемодинамики, воспалительные реакции и ремоделирование сосудов при ХЗВ сопровождаются системными нарушениями, включая дисбаланс в продуктах оксидативного стресса и снижение синтеза оксида азота (NO), что негативно влияет на артерии и капилляры [3, 4, 11, 12]. Таким образом, ХЗВ, проявляясь раньше других сосудистых нарушений, по сути являются маркером сердечно-сосудистых заболеваний. Это подчеркивает важность своевременного выявления и лечения ХЗВ не только для предотвращения их осложнений, но и для снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Гликокаликс как защитный барьер эндотелия и потенциальная точка воздействия фармакотерапии

Фактически, границей между кровью и сосудистой стенкой является не монослой эндотелиоцитов, а гликокаликс – защитный неклеточный слой, состоящий из протеогликанов, гликозаминогликанов, гликопротеинов и гликолипидов, которые формируют трехмерную сетчатую структуру толщиной от 0,5 до 3 микрометров [13, 31]. Именно гликокаликс в сочетании с эндотелиальными клетками обеспечивает гомеостаз сосудистой стенки, регулируя ее проницаемость [32, 33], тонус гладких мышц и гидравлическое сопротивление сосудов [34, 35], а также предотвращая возникновение микрососудистого тромбоза и подавляя адгезию лейкоцитов и тромбоцитов [36]. Гликокаликс непрерывно обновляется за счет сбалансированных и достаточно интенсивных процессов деградации и синтеза. При различных заболеваниях этот баланс смещается в сторону деградации, что приводит к чистой потере гликокаликса и нарушению многих функций, за которые он отвечает [13].

При ХЗВ происходит разрушение структуры гликокаликса, вызванное воздействием различных ферментов, таких как гепариназа и матриксные металлопротеиназы (ММП) [4, 14, 37]. Гепариназа расщепляет гепарансульфатные цепи, а ММП воздействуют на белковые компоненты гликокаликса и внеклеточного матрикса, что приводит к их деградации. Это способствует оголению эндотелиальных клеток и делает их уязвимыми для адгезии тромбоцитов и лейкоцитов, что усиливает воспаление и провоцирует дальнейшее прогрессирование ЭД [4, 14, 37]. Исследования показали, что уменьшение толщины гликокаликса коррелирует с увеличением воспалительных маркеров и тяжестью клинических проявлений ХЗВ [38]. Например, у пациентов с варикозной болезнью отмечено значительное истончение гликокаликса, что связано с усилением проницаемости венозной стенки и накоплением воспалительных клеток в ее структуре [37].

Таким образом, развитие хронической венозной недостаточности сопровождается кумулятивными изменениями в гликокаликсе и эндотелиоцитах, и прогрессирующей эндотелиальной дисфункцией [4, 13, 14]. Более того, эндотелиальная дисфункция представляет собой центральную патофизиологическую связь между ХЗВ и тромбозом глубоких вен (ТГВ) [39], тем самым показывая значимость эндотелиального повреждения в прогрессирующем воспалении и развитии этого состояния. Восстановление гликокаликса при ХЗВ, закономерно, может уменьшить выраженность эндотелиальной дисфункции, тяжесть клинических симптомов и риск развития тромбозов [37].

Ангиопротекция в лечении ХЗВ

Поскольку состояние эндотелия в значительной степени определяет нормальное функционирование сердечно-сосудистой системы, а ХЗВ в большой степени являются следствием патологических изменений, происходящих в эндотелиоцитах и гликокаликсе, именно эндотелиальная дисфункция представляется перспективной мишенью для фармакотерапии. Для лечения эндотелиальной дисфункции в последнее время активно предлагаются различные варианты, включающие ангиопоэтин-1, гидрокортизон, антитромбин III, которые повышают целостность сосудов и предотвращают эндотелиальную дисфункцию [40]. Ряд исследований также продемонстрировал, что применение сулодексида, гепарина, гидроксиэтилкрахмала могут подавлять гепариназу, гиалуронидазу и нейраминидазу во время воспаления или сепсиса, и предотвращать эндотелиальную дисфункцию за счет сохранения целостности гликокаликса [40]. Другие работы продемонстрировали противовоспалительные и антиоксидантные свойства природного флавоноида диосмина, применение которого ассоциируется со снижением уровня боли и отека у пациентов с ХВН [41].

Согласно действующим российским Клиническим рекомендациям по ведению пациентов с варикозным расширением вен нижних конечностей [18] на сегодняшний день для уменьшения симптомов ХЗВ к применению рекомендуется ряд пероральных флеботропных препаратов, проявляющих ангиопротекторные свойства, включающий сулодексид, диосмин, кальция добезилат, МОФФ, экстракты листьев красного винограда и семян конского каштана и др. Наибольшим спектром в уменьшении симптомов ХЗВ обладает сулодексид. В проспективном многоцентровом несравнительном наблюдательном исследовании ALLEGRO показана эффективность сулодексида в отношении 11 венозных симптомов [21].

Сулодексид – восстановление и защита гликокаликса

Сулодексид (оригинальный препарат – Вессел® Дуэ Ф) – это препарат из класса гликозаминогликанов, включающий дерматансульфат и гепарансульфат, схожие с компонентами гликокаликса эндотелия [42]. Благодаря своему составу сулодексид может интегрироваться в структуру гликокаликса, восполняя поврежденные участки, и восстанавливать его функции. Одним из ключевых свойств сулодексида является его способность ингибировать ферменты, разрушающие гликокаликс, такие как гепариназа и ММП [43-45]. Это замедляет деградацию гликокаликса, предотвращая дальнейшее повреждение эндотелия. Исследования показали, что применение сулодексида у пациентов с ХЗВ приводит к восстановлению толщины гликокаликса (до показателей, сопоставимых с нормой) [16], снижению проницаемости сосудов и улучшению эндотелиальной функции [42-45]. Это, в свою очередь, способствует уменьшению воспалительных процессов, выраженности отека и риска тромбообразования [23, 46, 47].

Клинические исследования подтверждают, что сулодексид обладает выраженным антитромботическим эффектом. Он предотвращает агрегацию тромбоцитов за счет активации антитромбина III и ингибирования ключевых факторов свертывания крови, таких как фактор Xa и тромбин [42]. При пероральном приеме сулодексид не проявляет антикоагулянтного действия, и его антитромботическая активность является результатом ангиопротектекции, фибринолиза и ингибирования адгезии тромбоцитов [42]. В результате, применение сулодексида не сопровождается значимым повышением риска кровотечений и не требует лабораторного контроля, что делает его применение более удобным для пациентов с ХЗВ [48].

Также сулодексид оказывает противовоспалительное действие, подавляя продукцию провоспалительных цитокинов, таких как IL-6 и TNF-α, что способствует снижению воспалительного ответа в стенке сосудов и стабилизации состояния венозной стенки [49, 50]. В исследованиях продемонстрировано, что применение сулодексида способствует снижению уровней CRP, IL-6 и других маркеров воспаления, что улучшает прогноз и снижает риск осложнений при ХЗВ [49-51]. За счет снижения проницаемости сосудистой стенки и подавления воспалительных реакций препарат способствует поддержанию сосудистого тонуса и улучшению микроциркуляции. В исследовании Cervera и соавт. продемонстрировано, что у пациентов, принимавших сулодексид, эластичность венозных стенок улучшилась на 27% по сравнению с группой контроля [52].

Преимущества сулодексида в лечении хронических заболеваний вен

Применение сулодексида для лечения ХЗВ имеет ряд клинических преимуществ, что отражено в отечественных и зарубежных клинических рекомендациях по ведению пациентов с сосудистыми заболеваниями и тромботическими осложнениями [6, 18, 19, 53-56]. В отличие от подавляющего числа флеботоников, которые обладают преимущественно симптоматическим действием, сулодексид, благодаря сочетанию своих фармакологических свойств, показывает высокую эффективность не только в купировании симптомов ХЗВ и улучшении качества жизни пациентов, но и в снижении риска тромбообразования и смерти от сердечно-сосудистых причин [17-23, 57].

Уменьшение тяжести симптомов ХЗВ

Благодаря своей безопасности и эффективности в отношении 11 клинических симптомов ХЗВ, сулодексид включен в клинические рекомендации «Варикозное расширение вен нижних конечностей» и «Хронические заболевания вен» [6, 18]. Препарат рекомендуется пациентам с ХЗВ любого класса по CEAP, а именно:

• Пациентам с ХЗВ для фармакологического уменьшения выраженности венозных симптомов (в т.ч. боли, судорог, чувства тяжести) (классы С1-С6 по CEAP);
• Пациентам с хроническим венозным отеком (класс С3);
• Пациентам с трофическими расстройствами без трофической язвы в анамнезе для уменьшения отека, интенсивности венозной боли, ночных судорог, чувства тяжести и дискомфорта (класс С4);
• Пациентам с клиническим классом С6 в сочетании с компрессионной терапией для ускорения заживления трофических язв (в том числе при наличии сопутствующей патологии – сахарного диабета, облитерирующего атеросклероза и др.). Недавние исследования показали, что сулодексид обладает наибольшей активностью в заживлении трофических язв по сравнению с такими венотониками как пентоксифиллин и МОФФ (микронизированная очищенная фракция флавоноидов) – 48% против 37% и 16%, соответственно [58];
• Пациентам, перенесшим тромбоз глубоких вен, с целью снижения риска развития проявлений посттромботической болезни;
• Пациентам при проведении склерооблитерации телангиэктазов и ретикулярных вен с целью снижения выраженности гиперпигментаций [6, 18].

В многоцентровом исследовании ALLEGRO, посвященном оценке приверженности пациентов с ХЗВ терапии сулодексидом, было отмечено значительное уменьшение выраженности симптомов на фоне регулярного приема препарата [21]. Среднее количество субъективных симптомов у пациентов снизилось на 42%, а их выраженность – на 64% к 4му месяцу от начала терапии. При этом приверженность терапии достигала 100%, а удовлетворенность лечением со стороны врача и пациента, соответственно, — 99% и 98% [21]. Исследование F. Cervera и соавт., охватившее более 1500 пациентов с хронической венозной недостаточностью, также показало высокую эффективность сулодексида в уменьшении венозных симптомов [22]:

В систематическом обзоре с метаанализом данных применения сулодексида при ХЗВ риск нежелательных явлений (НЯ) не отличался между сулодексидом и плацебо. Общий риск НЯ при приеме сулодексида по оценке более 3,5 тыс участников не превышал 3% [18].

Снижение риска тромбозов

Антитромботическая активность сулодексида, назначаемого внутрь, является, главным образом, результатом всех видов действия, которые сулодексид оказывает на сосудистую стенку, включая ангиопротекторное, противовоспалительное, профибринолитическое, а также ингибирование адгезии тромбоцитов [59-61]. Сулодексид оказывает выраженное положительное влияние на реологию крови, снижая уровень вязкость плазмы, что уменьшает сопротивление кровотоку и улучшает микроциркуляцию [60]. Немаловажно также, что при пероральном приеме антитромботическое действие сулодексида реализуется без влияния на факторы свертывания.

Согласно исследованию SURVET (Sulodexide for the Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism) [23], оценившему эффективность сулодексида в профилактике повторных венозных тромбоэмболий (ВТЭ) после первичного неконтролируемого эпизода, прием препарата снижал вероятность повторных случаев ВТЭ на 51%. Исследование Pampilio и соавт. (2020), проанализировавшее эффективность и безопасность различных препаратов (ПОАК, антагонистов витамина К, аспирина и сулодексида) для длительной антикоагулянтной терапии у пациентов с ВТЭ, показало, что сулодексид уступает ПОАК в снижении частоты рецидивов ВТЭ, но проявляет сходную с ПОАК эффективность в отношении снижения риска легочной тромбоэмболии (ТЭЛА) [62]. При этом сулодексид демонстрирует наименьший риск значимых кровотечений и лучшую эффективность в снижении смертности по сравнению со всеми исследованными препаратами [62]. Эти и некоторые другие работы убедительно показали безопасность сулодексида в отношении клинически значимых кровотечений [23, 57, 62]. Метаанализ, объединивший результаты нескольких исследований [48], продемонстрировал, что частота кровотечений на фоне терапии сулодексидом составляет 0,28%, в то время как в контрольной группе (плацебо или другой антикоагулянт) частота кровотечений составляла 1,60%.

Способность сулодексида снижать риск ВТЭ, не увеличивая риск кровотечений, стала основанием для включения препарата в клинические рекомендации по тромбопрофилактике. Так, согласно российским КР «Профилактика, диагностика и лечение тромбоза глубоких вен», сулодексид рекомендуется в рамках вторичной профилактики ВТЭО у пациентов с ТГВ и высоким риском кровотечения (при наличии хотя бы 2 факторов риска) или при отказе от использования оральных антикоагулянтов [19].

Влияние на сердечно-сосудистую смертность

Влияние сулодексидa на развитие сердечно-сосудистых событий, сердечно-сосудистую и общую смертность было изучено в метаанализе шести рандомизированных контролируемых исследований с участием более 7,5 тыс пациентов [57]. Результаты анализа показали, что

• использование сулодексида связано с уменьшением вероятности общей смертности на 33% по сравнению с контрольной группой (OR 0.67, 95% CI 0.52–0.85, p = 0.001);
• на фоне терапии сулодексидом наблюдалось снижение сердечно-сосудистой смертности на 56% (OR 0.44, 95% CI 0.22–0.89, p = 0.02);
• сулодексид снижал вероятность инфаркта миокарда на 30% (OR 0.70, 95% CI 0.51–0.96, p = 0.03);
• при этом частота серьезных кровотечений не возрастала [57].

Таким образом, сулодексид показал высокую эффективность в снижении риска сердечно-сосудистых событий, сердечно-сосудистой и общей смертности, не увеличивая при этом риск серьезных кровотечений [57].

Заключение

На данный момент не вызывает сомнений, что эндотелиальная дисфункция и нарушение структуры гликокаликса являются ключевыми механизмами в патогенезе многих сосудистых заболеваний, включая хронические заболевания вен. Деградация гликокаликса увеличивает проницаемость сосудов, усиливает воспаление, создает условия для тромбообразования и становится основой тромботических осложнений. Сохранение и восстановление гликокаликса, и коррекция эндотелиальной дисфункции имеют критическое значение для профилактики и лечения различных заболеваний сосудов, включая атеросклероз (облитерирующие заболевания артерий), диабетическую ангиопатию и, конечно, ХЗВ. В этом контексте сулодексид является эффективным средством, способным восстановить структуру и функции гликокаликса, снизить воспаление, улучшить реологию крови и уменьшить риск тромбообразования. От других флеботропных препаратов, использующихся при лечении ХЗВ, сулодексид выгодно отличается более широким спектром влияния на венозные симптомы, антитромботическим действием (без увеличения риска кровотечений) и способностью снижать сердечно-сосудистую смертность. На сегодняшний день препарат включен в отечественные и зарубежные Клинические рекомендации по лечению ХЗВ, варикозному расширению вен нижних конечностей, ТГВ и др. Дальнейшие исследования этого препарата и его интеграция в терапевтические схемы потенциально позволят улучшить состояние пациентов и снизить нагрузку на систему здравоохранения, связанную с лечением хронических венозных заболеваний и их осложнений.

Источники:

1. World Health Organization. Cardiovascular diseases (CVDs). https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cardiovascular-diseases-(cvds)
2. Корнопольцева Л.В., Фокина М.А., Корнопольцева Т.В. ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ В УСЛОВИЯХ САХАРНОГО ДИАБЕТА // European Journal of Natural History. – 2024. – № 1. – С. 24-30;
3. Мельникова Ю.С., Макарова Т.П. Эндотелиальная дисфункция как центральное звено патогенеза хронических болезней // Казанский медицинский журнал. — 2015. — Т. 96. — №4. — C. 659-665. doi: 10.17750/KMJ2015-659
4. Климакова Ю. Р., Пшенников А. С., Поваров В. О., Камаев А. А. Роль эндотелиальной дисфункции и воспаления при хроническом заболевании вен нижних конечностей (обзор литературы) // Наука молодых (Eruditio Juvenium). 2023. Т. 11, № 2. С. 241–256. https://doi.org/10.23888/HMJ2023112241-256.
5. Bignamini AA, Matuška J. Sulodexide for the Symptoms and Signs of Chronic Venous Disease: A Systematic Review and Meta-analysis. Adv Ther. 2020;37(3):1013-1033. doi:10.1007/s12325-020-01232-1
6. Стойко Ю.М., Кириенко А.И., Затевахин И.И., Покровский А.В., Карпенко А.А., Золотухин И.А. и др. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению хронических заболеваний вен. Флебология. 2018;12(3):146-240. https://doi.org/10.17116/flebo20187031146.
7. Rabe E, Puskas A, Scuderi A, Fernandez Quesada F, VCP Coordinators. Epidemiology of chronic venous disorders in geographically diverse populations: results from the Vein Consult Program. Int. Angiol. 2012;31(2):105-115.
8. Zolotukhin I, Seliverstov E, Shevtsov Y, Avakiants IP, Nikishkov AS, Tatarintsev AM, Kirienko AI. Prevalence and risk factors for chronic venous disease in the general russian population. European Journal of Vascular and Endovascular Surgery. 2017;54(6):752-758. https://doi.org/10.1016/j.ejvs.2017.08.033
9. Mansilha A, Sousa J. Pathophysiological Mechanisms of Chronic Venous Disease and Implications for Venoactive Drug Therapy. International Journal of Molecular Sciences. 2018; 19(6):1669. https://doi.org/10.3390/ijms19061669
10. Li R, Chen Z, Gui L, Wu Z, Miao Y, Gao Q, Diao Y, Li Y. Varicose Veins and Risk of Venous Thromboembolic Diseases: A Two-Sample-Based Mendelian Randomization Study. Front Cardiovasc Med. 2022 Apr 14;9:849027. doi: 10.3389/fcvm.2022.849027. PMID: 35498031; PMCID: PMC9047357.
11. Васина Л.В., Петрищев Н.Н., Власов Т.Д. Эндотелиальная дисфункция и ее основные маркеры. Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2017;16(1):4-15. https://doi.org/10.24884/1682-6655-2017-16-1-4-15
12. Власов Т.Д., Нестерович И.И., Шиманьски Д.А. Эндотелиальная дисфункция: от частного к общему. Возврат к «старой парадигме»? Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2019;18(2):19-27. https://doi.org/10.24884/1682-6655-2019-18-2-19-27
13. Шевченко Ю.Л., Мелькумянц А.М., Стойко Ю.М. и др. Первые результаты визуализации и структурной оценки гликокаликса эндотелиоцитов при варикозной болезни. Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н.И. Пирогова. 2023;18(4):4-6.
14. Deanfield JE, Halcox JP, Rabelink TJ. Endothelial function and dysfunction. Circulation. 2007;115(10):1285-95. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.106.652859
15. Zieliński A, Jasińska-Sumińska K, Bręborowicz A, Kowalska K, Zabel M, Wysocka T, Khalil RA, Raffetto JD, Urbanek T. Changes of the serum properties and its effect on the endothelial cells restoration in patients with chronic venous disease treated with sulodexide. J Vasc Surg Venous Lymphat Disord. 2024 Sep;12(5):101941. doi: 10.1016/j.jvsv.2024.101941. Epub 2024 Jun 28. PMID: 38945361; PMCID: PMC11523325.
16. Zielinski A., M. Zabel, T. Wysocka, T. Urbanek and K. Suminska, «Sulodexide activates glycocalyx restorations in patients with chronic venous disease,» Vascular Insight Nautilus, pp. 17-18, 2019
17. Flota, A.Fratti, A.Velazquezand A.Carbajal, Chronic venous disease treated with sulodexide, Intangiology, vol.36, no.6, pp.558-564,2017
18. Клинические рекомендации. Варикозное расширение вен нижних конечностей. Версия 22.09.2021. Доступно по: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/680_1.
19. Селиверстов Е.И и соавт. Профилактика, диагностика и лечение тромбоза глубоких вен. Рекомендации российских экспертов. Флебология. 2023;17(3):152–296. https://doi.org/10.17116/flebo202317031152
20. Каторкин С.Е., Мельников М.А., Кравцов П.Ф. Эффективность сулодексида в лечении пациентов с хроническими заболеваниями вен нижних конечностей С1-С3 клинических классов по CEAP. Амбулаторная хирургия. 2019;1-2:
21. Илюхин Е.А. с соавт. Многоцентровое проспективное наблюдательное исследование по оценке приверженности пациентов с хронической венозной недостаточностью терапии сулодексидом в условиях рутинной амбулаторной практики ALLEGRO. Флебология. 2020;14(2):1–9
22. Cervera F. et al. Chronic venous disease treated with sulodexide. International Angiology 2017 December; 36(6): 558-64.
23. Andreozzi GM, Bignamini AA, Davì G, Palareti G, Matuška J, Holý M, Pawlaczyk-Gabriel K, Džupina A, Sokurenko GY, Didenko YP, Andrei LD, Lessiani G, Visonà A; SURVET Study Investigators. Sulodexide for the Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism: The Sulodexide in Secondary Prevention of Recurrent Deep Vein Thrombosis (SURVET) Study: A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Circulation. 2015 Nov 17;132(20):1891-7. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.016930. Epub 2015 Sep 25. PMID: 26408273; PMCID: PMC4643750.
24. Шевченко Ю.Л., Стойко Ю.М., Замятин М.Н., и др. Эндотелиальная дисфункция в патогенезе венозной трансформации // Ангиология и сосудистая хирургия. 2008. Т. 14, № 1. С. 15–20.
25. Шевченко Ю.Л., Стойко Ю. М., Гудымович В. Г., и др. Эндотелиальный гликокаликс в обеспечении функции сердечно-сосудистой системы // Вестник Национального медико-хирургического центра имени Н.И. Пирогова. 2020. Т. 15, № 1. С. 107–112. doi: 10.25881/BPNMSC. 2020.60.73.019
26. Furchgott RF, Zawadzki JV. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature. 1980; 288 (5789): 373-376. doi: 10.1038/288373a0.
27. Balta S. Endothelial dysfunction and inflammatory markers of vascular disease. Curr Vasc Pharmacol. 2021;19(3):243–9. doi: 10.2174/1570 161118666200421142542
28. Broekhuizen LN, Mooij HL, Kastelein JJ, et al. Endothelial glycocalyx as a potential diagnostic and therapeutic target in cardiovascular disease. Curr Opin Lipidol. 2009;20(1):57–62. doi: 10.1097/MOL.0b013e328321b587
29. Theofilis P., Sagris M., Oikonomou E., et al. Inflammatory mechanisms contributing to endothelial dysfunction // Biomedicines. 2021. Vol. 9, No. 7. P. 781. doi: 10.3390/biomedicines9070781
30. Шевченко Ю.Л., Стойко Ю.М., Гудымович В.Г., и др. Гликокаликс — определяющий фактор в развитии эндотелиальной венозной дисфункции и возможности ее коррекции // Ангиология и сосудистая хирургия. 2020. Т. 26, № 4. С. 71–76. doi: 10.33529/ANGIO2020404
31. Weinbaum S, Tarbell JM, Damiano ER. The structure and function of the endothelial glycocalyx layer. Annи Rev Biomed Eng. 2007; 9: 121-167. doi: 10.1146/annurev.bioeng.9.060906.151959.
32. van den Berg BM, Vink H, Spaan JA. The endothelial glycocalyx protects against myocardial edema. Circulation research. 2003; 92(6): 592-594. doi: 10.1161/01.RES.0000065917.53950.75.
33. Collins SR, Blank RS, Deatherage LS, et al. The endothelial glycocalyx: Emerging concepts in pulmonary edema and acute lung injury. Anesthesia and Analgesia. 2013; 117(3): 664. doi: 10.1213/ANE.0b013e3182975b85.
34. Мелькумянц А.М. О роли эндотелиального гликокаликса в механогенной регуляции сопротивления артериальных сосудов // Успехи физиологических наук. — 2012. — Т.43. — №4. — С.45-58. [Mel’kumyanc AM. O roli endotelial’nogo glikokaliksa v mekhanogennoj regulyacii soprotivleniya arterial’nyh sosudov. Uspekhi fiziologicheskih nauk. 2012; 43(4): 45-58. (In Russ.)]
35. Мелькумянц А.М., Балашов С.А., Гончар И.В. Влияние повреждения эндотелиального гликокаликса на способность артерий регулировать свой просвет при изменениях скорости кровотока // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. — 2017. — Т.103. — №12. — С.1370-1376.
36. Weinbaum S, Cancel LM, Fu BM, Tarbell JM. The glycocalyx and its role in vascular physiology and vascular related diseases. Cardiovascular engineering and technology. 2021; 12: 37-71. doi: 10.1007/s13239-020-00485-9.
37. Sergio Coccheri & Ferdinando Mannello (2014) Development and use of sulodexide in vascular diseases: implications for treatment, Drug Design, Development and Therapy, 49-65, DOI: 10.2147/DDDT.S6762
38. Castro–Ferreira R, Cardoso R, Leite–Moreira A, et al. The role of endothelial dysfunction and inflammation in chronic venous disease. Ann Vasc Surg. 2018;46:380-393. doi: 10.1016/j.avsg. 2017.06.131
39. Leite AR, Borges–Canha M, Cardoso R, et al. Novel biomarkers for evaluation of endothelial dysfunction. Angiology. 2020;71(5):397–410. doi: 10.1177/0003319720903586
40. Balistreri, C.R. Promising Strategies for Preserving Adult Endothelium Health and Reversing Its Dysfunction: From Liquid Biopsy to New Omics Technologies and Noninvasive Circulating Biomarkers. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 7548. https://doi.org/10.3390/ijms23147548
41. Калинин Р.Е., Сучков И.А., Пшенников А.С., и др. Возможности фармакотерапии хронической венозной недостаточности препаратами диосмина с позиции функционального состояния эндотелия // Ангиология и сосудистая хирургия. 2015. Т. 21, № 3. С. 91–94; 96–97.
42. Вессел ДУЭ Ф. Инструкция по медицинскому применению. URL: https://www.vidal.ru/drugs/vessel_due_f__5921 (дата обращения 17.11.2024)
43. Broekhuizen LN, Lemkes BA, Mooij HL, et al.. «Effect of sulodexide on endothelial glycocalyx and vascular permeability in patients with type 2 diabetes mellitus.» Diabetologia, 2010: 53: 2646–2655.
44. Li T, Liu X, Zhao Z, Ni L, Liu C. «Sulodexide recovers endothelial function through reconstructing glycocalyx in the balloon-injury rat carotid artery model.» Oncotarget, Aug 2017: 24;8(53):91350-91361.
45. Masola V, Onisto M, Zaza G, Lupo A, Gambaro G.. «A new mechanism of action of sulodexide in diabetic nephropathy: inhibits heparanase-1 and prevents FGF-2-induced renal epithelial-mesenchymal transition.» J Transl Med, 2012: 10:213.
46. Mannello F, Ligi D, Canale M, Raffetto JD. «Sulodexide down-regulates the release of cytokines, chemokines, and leukocyte colony stimulating factors from human macrophages: role of glycosaminoglycans in inflammatory pathways of chronic venous disease.» Curr Vasc Pharmacol., Jan 2014: 12(1):173-85.
47. Sosińska P, Baum E, Maćkowiak B, Maj M, Sumińska-Jasińska K, Staniszewski R, Bręborowicz A. «Sulodexide Reduces the Proinflammatory Effect of Serum from Patients with Peripheral Artery Disease in Human Arterial Endothelial Cells.» Cell Physiol Biochem, 2016: 40(5):1005-1012.
48. Jiang et al., Sulodexide for Prevention of VTE, Frontiers in Pharmacology August 2018, Vol.9, Article 876
49. Jarząbek K, Gabryel B, Urbanek T. Sulodexide in the treatment of vascular disease: its therapeutic action on the endothelium. Phlebological Review. 2016;24(4):51-59. doi:10.5114/pr.2016.67742.
50. Elleuch N., et al. (2021). «Clinical Effects of Sulodexide on Systemic Inflammation in Chronic Venous Disease.» Vascular Pharmacology.
51. Sulodexide. Evidence Summary. URL: https://www.alzdiscovery.org/uploads/cognitive_vitality_media/Sulodexide-Cognitive-Vitality-For-Researchers.pdf
52. Cervera F., et al. (2017). «Sulodexide Improves Elasticity of Venous Walls in Chronic Venous Disease Patients.» European Journal of Vascular and Endovascular Surgery.
53. Nicolaides AN, Fareed J, Spyropoulos AC, Kakkar RHL, Antignani PL, Avgerinos E, Baekgaard N, Barber E, Bush RL, Caprini JA, Clarke-Pearson DL, VAN Dreden P, Elalami I, Gerotziafas G, Gibbs H, Goldhaber S, Kakkos S, Lefkou E, Labropoulos N, Lopes RD, Mansilha A, Papageorgiou C, Prandoni P, Ramacciotti E, Rognoni C, Urbanek T, Walenga JM. Prevention and management of venous thromboembolism. International Consensus Statement. Guidelines according to scientific evidence. Int Angiol. 2024 Feb;43(1):1-222. doi: 10.23736/S0392-9590.23.05177-5. PMID: 38421381.
54. De Maeseneer MG, Kakkos SK, Aherne T, Baekgaard N, Black S, Blomgren L, Giannoukas A, Gohel M, de Graaf R, Hamel-Desnos C, Jawien A, Jaworucka-Kaczorowska A, Lattimer CR, Mosti G, Noppeney T, van Rijn MJ, Stansby G, Esvs Guidelines Committee, Kolh P, Bastos Goncalves F, Chakfé N, Coscas R, de Borst GJ, Dias NV, Hinchliffe RJ, Koncar IB, Lindholt JS, Trimarchi S, Tulamo R, Twine CP, Vermassen F, Wanhainen A, Document Reviewers, Björck M, Labropoulos N, Lurie F, Mansilha A, Nyamekye IK, Ramirez Ortega M, Ulloa JH, Urbanek T, van Rij AM, Vuylsteke ME. Editor's Choice — European Society for Vascular Surgery (ESVS) 2022 Clinical Practice Guidelines on the Management of Chronic Venous Disease of the Lower Limbs. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2022 Feb;63(2):184-267. doi: 10.1016/j.ejvs.2021.12.024. Epub 2022 Jan 11. Erratum in: Eur J Vasc Endovasc Surg. 2022 Aug-Sep;64(2-3):284-285. doi: 10.1016/j.ejvs.2022.05.044. PMID: 35027279.
55. Gloviczki P, Lawrence PF, Wasan SM, Meissner MH, Almeida J, Brown KR, Bush RL, Di Iorio M, Fish J, Fukaya E, Gloviczki ML, Hingorani A, Jayaraj A, Kolluri R, Murad MH, Obi AT, Ozsvath KJ, Singh MJ, Vayuvegula S, Welch HJ. The 2023 Society for Vascular Surgery, American Venous Forum, and American Vein and Lymphatic Society clinical practice guidelines for the management of varicose veins of the lower extremities. Part II: Endorsed by the Society of Interventional Radiology and the Society for Vascular Medicine. J Vasc Surg Venous Lymphat Disord. 2024 Jan;12(1):101670. doi: 10.1016/j.jvsv.2023.08.011. Epub 2023 Aug 29. Erratum in: J Vasc Surg Venous Lymphat Disord. 2024 Sep;12(5):101923. doi: 10.1016/j.jvsv.2024.101923. PMID: 37652254; PMCID: PMC11523430.
56. Konstantinides SV, Meyer G, Becattini C, Bueno H, Geersing GJ, Harjola VP, Huisman MV, Humbert M, Jennings CS, Jiménez D, Kucher N, Lang IM, Lankeit M, Lorusso R, Mazzolai L, Meneveau N, Ní Áinle F, Prandoni P, Pruszczyk P, Righini M, Torbicki A, Van Belle E, Zamorano JL; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS). Eur Heart J. 2020 Jan 21;41(4):543-603. doi: 10.1093/eurheartj/ehz405. PMID: 31504429.
57. Bikdeli B, Chatterjee S, Kirtane A J, Parikh S A, Andreozzi G M, Desai N R, Francese D P, Gibson C M, Piazza G, Goldhaber S Z, Eikelboom J W, Krumholz H M, Stone G W. Sulodexide versus Control and the Risk of Thrombotic and Hemorrhagic Events: Meta-Analysis of Randomized Trials. SeminThrombHemost. 2020 Nov;46(8):908-918. doi: 10.1055/s-0040-1716874. Epub2020 Oct 21. PMID: 33086402.
58. Pompilio G., Nicolaides A., Kakkos S.K., Integlia D. Systematic literature review and network Meta-analysis of sulodexide and other drugs in chronic venous disease. Phlebology. 2021. DOI: 10.1177/02683555211015020.
59. Cerletti C, Rajtar G, Marchi E, et al.. «Interaction Between Glycosaminoglycans, Platelets, and Leukocytes.» Seminars In Thrombosis and Hemostasis 20, 1994: 245-253.
60. Gaddi A, Galetti C, Illuminati B, Nascetti S. «Meta-analysis of some results of clinical trials on sulodexide therapy in peripheral occlusive arterial disease.» J Int Med Res, Sep-Oct 1996: 24(5):389-406.
61. Munari A.C., Cantu S.O., HuetN.E., Alfaro M.A. Could Sulodexide be Helpful in COVID-19. MedDocsPublishers. 2021;946(3). Available at:https://annals-of-cardiology-and-vascular-medicine/could-sulodexide behelpful-in-COVID-19.pdf.
62. Pompilio, G., Integlia, D., Raffetto, J., & Palareti, G. (2020). Comparative efficacy and safety of sulodexide and other extended anticoagulation treatments for prevention of recurrent venous thromboembolism: A Bayesian network meta-analysis. TH Open, 4(2), e80–e93. https://doi.org/10.1055/s-0040-1709731