Клинические фенотипы бронхиальной астмы у подростков: трудности диагностики и терапии

Часть 1

Несмотря на то, что термин «фенотип» был предложен еще в начале ХХ века, процесс идентификации фенотипов астмы и создания на этой основе классификационных критериев болезни оказался не совсем простым.

Фенотипы астмы у детей

Проблемы патофизиологической неоднородности и клинической многоликости различных форм бронхиальной астмы (БА) активно разрабатывались отечественными учеными [1, 2], в той или иной степени находили отражение в различных классификациях [3], а современный этап изучения БА ознаменован включением понятия о гетерогенности непосредственно в определение болезни: «Астма является гетерогенным заболеванием, характеризуется, как правило, хроническим воспалением дыхательных путей» [4].

Фенотипирование заболевания и связанного с ним эндотипирования становится ключевым для выбора оптимальной терапии при астме, позволяет обеспечить дифференцированный подход к лечению, разработке индивидуальных схем терапии данного заболевания и эффективных алгоритмов применения лекарственных препаратов [5].

Фенотип (от греческого слова phainotip — являю, обнаруживаю) рассматривается как совокупность характеристик, присущих индивиду на определенной стадии развития, своеобразный «вынос» генетической информации навстречу факторам среды; это клинически наблюдаемые паттерны, клинические и морфологические находки, ответ на лечение. Фенотип формируется на основе генотипа, опосредованного рядом внешнесредовых факторов, это то, что мы видим и, возможно, можем изменить. Эндотип описывает ключевые патогенетические механизмы для определенного фенотипа астмы.

Возраст является одним из главных факторов, формирующих фенотип астмы, и включает в себя патофизиологические события, экспозицию аллергенов и триггеров, а также изменения естественного течения болезни. Важные аспекты гетерогенности детской бронхиальной астмы и ее течения в различных возрастных группах нашли свое отражение в современных клинических руководствах [6, 7].

Возрастная периодизация в клинических руководствах по детской астме опирается на особенности течения заболевания и основана на практическом удобстве, при этом выделяются следующие возрастные группы: младенцы (0–2 лет); дети дошкольного возраста (3–5 лет); школьники (6–12 лет); подростки. Следует отметить, что в международном масштабе официального определения точного возраста для подростков нет. Термин «подростки» не упоминается в международных конвенциях, но Организация объединенных наций признает подростками людей в возрасте 10–19 лет, т. е. людей, чей возраст ограничен рамками второго десятилетия жизни. Современная наука определяет подростковый возраст в зависимости от страны, региона проживания, культурно-национальных особенностей, а также пола (от 10–12 до 17–18 лет). В большинстве работ по возрастной периодизации указывается, что подростковый возраст у мальчиков длится с 13 до 16, а у девочек — с 12 до 15 лет; выделяют младший подростковый — 11–13 лет; старший подростковый — 14–15 лет, а также юношеский возраст — от 17 до 21 года у юношей и от 16 до 20 лет у девушек, то есть временные границы юношеского возраста (17–21 год) также дифференцируются в зависимости от пола. Девочки и девушки на год раньше вступают в эти периоды развития и раньше их завершают. Это обусловливается влиянием пола на интенсивность роста и развития. Каждый из этих периодов развития характеризуется своими особенностями. Предложенная возрастная периодизация построена на биологическом принципе: этот период охватывает время от начала полового созревания до момента, когда молодой организм обретает способность к эффективной репродуктивной функции (переходный, или пубертатный, период) [8].

Развитие представлений о меняющихся характеристиках астмы в различные возрастные периоды отражено в согласованном отчете ассоциации практикующих аллергологов (PRACTALL). В документе отмечается, что различные фенотипы БА могут быть определены с учетом возраста ребенка и пусковых факторов болезни. Распознавание этих различных фенотипов и тяжести заболевания может помочь в более точной оценке прогноза и стратегий терапии [6]. На рис. приведен подход к определению фенотипов БА у детей в возрасте старше 2 лет, изложенный в согласованном отчете. Преобладание того или иного фенотипа полезно для решения проблем диагностики и лечения, однако фенотипы могут сочетаться и давать феномен перекрытия.

Принципы дифференцирования фенотипов бронхиальной астмы согласно данным рекомендациям распространяются на детей дошкольного и школьного возраста и включают вирусиндуцированный фенотип; астму, индуцированную физической нагрузкой; фенотип аллергической (аллергениндуцированной) астмы и бронхиальной астмы неизвестной этиологии. Наиболее частый и заметный фенотип среди детей более старшего возраста — аллергическая (атопическая) бронхиальная астма. Отсутствие специфичного аллергического триггера может указывать на фенотип неаллергической бронхиальной астмы. Однако клиницисты должны рассматривать вероятность данного фенотипа с осторожностью, поскольку невозможность идентифицировать аллергический триггерный феномен может являться лишь свидетельством того, что он просто не был обнаружен [6, 7].

Проблемы фенотипирования астмы у подростков уже длительное время остаются в фокусе внимания, но до настоящего времени нет полного представления о формировании, а также стабильности фенотипов, особенно в связи с отсутствием продольных исследований. Не заявлены отличительные особенности фенотипов в отношении тяжести или длительности заболевания. Фенотип охватывает клинически значимые свойства болезни, но не обязательно связывает эти характеристики с этиологией и патофизиологией заболевания [9, 10].

Фенотипы БА различаются по тяжести, эффективности лечения, риску неблагоприятных исходов, риску прогрессирующего снижения функции легких и формирования необратимой бронхиальной обструкции. Представление об астме как единой болезни уходит в историческое прошлое, и все больше исследователей рассматривают астму как клинический синдром, требующий не только фенотипической детализации [11, 12], но и анализа возрастной динамики, оценки эволюции и прогноза течения болезни.

Возрастная эволюция болезни

Одной из обсуждаемых тем в клинической аллергологии и пульмонологии является сравнительный анализ распространенности астмы в различных возрастных группах. Если показатели распространенности астмы у детей дошкольного и школьного возраста выше, чем у подростков, то означает ли это, что астма «исчезает» в пубертате, с тем чтобы вновь появились ее симптомы в зрелом возрасте? Связано ли это с естественным течением болезни или на этот процесс откладывает отпечаток «структура личности подростка, в которой, как писал Л. С. Выготский, нет ничего устойчивого, окончательного и неподвижного. В ней переход, все течет».

Оценка возрастной эволюции болезни от детства к зрелости предоставляет возможность получить ответы на вопросы об основных тенденциях в изменении распространенности болезни. В связи с тем, что большинство эпидемиологических исследований последних лет, касающихся распространенности БА, не всегда основывалось на методах стандартизированного сбора и анализа данных и, следовательно, не позволяло осуществлять корректные сравнения многочисленных данных, полученных в разных странах, было организовано уникальное эпидемиологическое исследование, которое внесено в Книгу рекордов Гиннеса в 2004 г. как самое большое эпидемиологическое исследование у детей. В нем участвовали 1 018 846 детей из 105 стран мира, 306 научно-исследовательских центров из многих стран Европы, Северной и Латинской Америки, Африки, Австралии. Это Международное исследование астмы и аллергии у детей (International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC), в основе которого лежит стандартизированная методология, рекомендованная и одобренная Всемирной организацией здравоохранения (World Health Organization, WHO) [13–15].

В первой (1993–1997) и третьей (2000–2003) фазах ISAAC участвовали две возрастные группы детей: 13–14 лет и 6–7 лет. В России исследования, выполненные по программе ISAAC в Москве в 1993 г., предусматривали анкетирование только старшей возрастной группы. Обследование двух возрастных контингентов 13–14 и 6–7 лет впервые было проведено в Новосибирске под руководством проф. С. М. Гавалова по инициативе академика РАМН, проф. А. Г. Чучалина и под патронажем проф. Д. Шарпена (Франция). Издание валидизированного вопросника ISAAC на русском языке позволило провести исследования во многих других регионах России и улучшить диагностику БА у детей. Основные результаты российских исследований показывают, что в обеих возрастных группах распространенность симптомов БА была сопоставима со среднемировыми и северовосточноевропейскими показателями [16].

Программа ISAAC позволила выявить значительную вариабельность симптомов в различных регионах и даже внутри одной страны. Анализ результатов выполнения программы ISAAC в России показывает, что даже в опубликованных работах отмечаются неточности в методологии исследований и трактовке полученных данных. Причинами этого можно считать отсутствие единого координационного центра проведения подобных исследований в России.

Распространенность БА очень вариабельна и составляет от 0,5% до 15–20% в детской популяции. В разных странах мира частота бронхиальной астмы увеличивается: во многих англоязычных странах сообщается об увеличении распространенности заболевания. Однако эти тенденции также вариабельны. В настоящее время опубликованы результаты III фазы программы ISAAC, представляющей собой повторение I фазы исследования через 5–10 лет в 106 центрах из 56 стран. В большинстве стран распространенность признаков астмы существенно не изменилась между I и III фазами (1993–2003) и в некоторых странах даже уменьшилась.

Встречаемость текущих симптомов (за предшествовавшие 12 месяцев) изменялась медленно от 13,2% до 13,7% у детей 13–14 лет (среднее увеличение 0,06% в год) и от 11,1% до 11,6% у детей 6–7 лет (среднее увеличение 0,13% в год). Частота тяжелой астмы и распространенность астмы, измеренной с помощью видеоопросников, колебалась незначительно [17].

Корректное сравнение динамики эпидемиологических данных, полученных по стандартизированной методологии ISAAC в России, возможно только в двух регионах. В Москве за период с 1993 по 2002 г. зафиксирован рост распространенности текущих показателей почти в 2,5 раза, особенно ночных симптомов. В Новосибирске сравнение результатов 1996 и 2002 гг. свидетельствует о стабильной частоте признаков БА у старших и младших школьников (это единственные данные по России, которые вошли в представленные выше результаты программы ISAAC, фаза III). Сохраняется преобладание легких, редко рецидивировавших форм патологии в обеих возрастных группах (81,2% и 81,5% соответственно), отмечен прогредиентный рост тяжелых приступов удушья у восьмиклассников, зарегистрировано увеличение сочетанного поражения верхних и нижних отделов респираторного тракта (с 3,7% до 4,8%).

С 2003 г. исследований в мире по стандартизированным координированным эпидемиологическим программам не проводилось, поэтому с этого времени не представляется возможным оценить распространенность и тяжесть астмы в мировом масштабе и нельзя экстраполировать полученные данные на регионы, где подобные исследования не были проведены, хотя в последующем выполнялись инициативные исследования с использованием вопросников и методологии ISAAC в других регионах России и мира.

Эти исследования не позволяют дать однозначного ответа на вопрос об изменении фенотипов астмы от раннего детства к подростковому периоду, поскольку применение вопросника ISAAC ограничено по возрастному параметру — школьники младших (6–7 лет) и старших (13–14 лет) классов, без привлечения других возрастных категорий детей [14].

В связи с этим большой интерес представляет анализ специальной исследовательской программы, ориентированной на подростков в возрасте от 15 до 18 лет. Для этой группы Комитетом экспертов Европы по астме и аллергии был разработан новый инструмент исследования — вопросник GA2LEN (Global Allergy and Asthma European Network — Глобальная сеть по аллергии и астме в Европе) [18].

Вопросник GA2LEN состоит из четырех разделов: паспортные данные; вопросы о наличии у респондента бронхиальной астмы и астма-подобных симптомов, аллергического ринита (АР), атопического дерматита (АД). Кроме информации об аллергических болезнях в вопроснике GA2LEN учтены факторы риска формирования и обострения БА, АР и АД. В феврале 2005 г. состоялось совещание рабочей группы GA2LEN, которая обобщила 18 когортных исследований с рождения, оценивающих астму и атопию. Первое исследование началось в Дании, большинство последующих — в Северной и Западной Европе (Великобритания, Германия, Норвегия, Швеция, Нидерланды). С 1996 г. когортные исследования с рождения были начаты в Испании и Италии. Ежегодно стартовало по крайней мере одно новое исследование когорт с рождения, 7 — только в 1996–1997 гг. 5 больших исследований в Норвегии, Швеции, Нидерландах и Германии набирали более 3000 участников каждое.

Эти исследования оценивали распространенность, естественное течение, факторы риска астмы и атопических заболеваний. В большинстве случаев исследования проводились в больших городах (или городах с метрополитеном), что позволяет оценивать эти результаты только для городов, переносить их на население страны в целом нельзя [19].

В России в рамках международного исследования GA2LEN было проведено изучение распространенности БА в популяции подростков двумя исследовательскими центрами России в Москве и Томске [20]. В указанных центрах на основании собственных баз данных создана сплошная выборка детей в возрасте от 15 до 18 лет.

В исследование были включены 2014 подростков (1004 в Москве и 1010 — в Томске). При условном распределении 1:1 выборки обоих исследовательских центров по количеству включенных пациентов были сопоставимы (р = 0,818). Распределение подростков, включенных в исследование по полу, было следующим: 44,6% мальчики и 55,4% девочки. При этом значимых различий как между регионами проживания респондентов, так и внутри групп по географическому признаку (Москва и Томск) установлено не было. Средний возраст подростков исследуемой группы составил 15,48 ± 0,02 года. Однако при разделении по половому признаку установлено, что девочки были старше мальчиков во всей популяции и в городе Томске (р < 0,05), чего не отмечается для подростков Москвы.

При анализе распространенности симптомов астмы в целом в популяции и в зависимости от региона проживания установлено, что показатели, отражающие наличие или отсутствие респираторных симптомов у всех подростков, включенных в исследование, были сопоставимы. Зарегистрировано достоверно большее число девочек с респираторными симптомами как в общей популяции респондентов, указавших на наличие астма-подобных симптомов (Москва и Томск), так и среди подростков, проживающих в Томске. В Москве подобной тенденции не отмечено.

Наличие клинически диагностированной бронхиальной астмы зарегистрировано у 7,2% детей в возрасте от 15 до 18 лет, что почти в 3 раза меньше показателя, отражающего распространенность симптомов астмы среди всех включенных в исследование. Распределение подростков, имеющих диагноз БА, по полу в целом в исследуемой популяции и при внутригрупповом анализе в Томске было сопоставимым. В Москве диагностированная БА чаще встречается среди мальчиков (66,2%, р = 0,035).

Для оценки вероятности диагноза астмы на фоне астма-подобных симптомов был проведен расчет отношения шансов (OR — odds ratio). Установлено, что вероятность клинического диагноза БА в 8,84 раза чаще у детей с жалобами на астма-подобные симптомы (Confides Interval 95% (CI 95% 6,04–13,26)). Таким образом, проведенное исследование демонстрирует значительную распространенность астмы и симптомов болезни в популяции подростков, однако также не позволяет сделать определенные выводы о фенотипической трансформации подростковой астмы.

Сведения об исходах бронхиальной астмы у детей, о возможности и частоте ее перехода в бронхиальную астму у подростков и взрослых достаточно противоречивы. В ряде когортных исследований было продемонстрировано, что симптомы БА, впервые появившиеся в детстве, часто сохраняются всю жизнь или возобновляются в зрелом возрасте после продолжительной ремиссии [21]. Однако есть убедительные доказательства того, что в ряде регионов БА у детей имеет в большинстве случаев благоприятное течение и может закончиться спонтанным выздоровлением в пубертатном периоде.

Как показало проведенное швейцарскими учеными восьмилетнее исследование, в котором приняли участие 2160 подростков, действительно, распространенность астмы постепенно падает. Так, в 1997 году распространенность бронхиальной астмы в исследуемой возрастной группе составила 8,2% (что совпадало с данными по 1992 году), а в 2000 году этот показатель составил 7,5%. Пароксизмальные симптомы астмы в 1997 году испытывали 1,2% подростков, а в 2000 г. подобных случаев вообще не было выявлено. Пять лет назад высокая чувствительность к комнатным аллергенам регистрировалась у 25% обследованных, к уличным аллергенам — у 29,8%, тогда как три года спустя значения этих показателей составили соответственно 21,6% и 16% [22].

Опубликованные швейцарскими коллегами данные представляют значительный интерес для аллергологов, пульмонологов и педиатров, тем не менее, они противоречат данным других исследовательских групп и нуждаются в дополнительной проверке. По-прежнему остается актуальным вопрос, «исчезает» ли астма у подростков или происходит только временная ремиссия болезни, с формированием иногда даже более тяжелых форм у взрослых.

Проспективные и ретроспективные исследования свидетельствуют о несомненной связи «детской» и «взрослой» бронхиальной астмы. Считают, что бронхиальная астма, начавшаяся в детстве, у значительной части подростков может не диагностироваться [50], и в то же время болезнь в 60–80% случаев персистирует у лиц, достигших зрелого возраста [23, 24].

В когортном продольном исследовании астмы у 1456 детей в возрасте 1, 2, 4, 10 и 18 лет (в нем использовались вопросники по симптомам астмы, кожные тесты, спирометрия, определение оксида азота в выдыхаемом воздухе, бронхопровокационные тесты и определение клеточного состава индуцированной мокроты) получены следующие результаты. В соответствии с клиническими данными среди участников были выделены следующие группы: никогда не имевшие астмы (с рождения до 18 лет); персистирующая астма (симптомы с 10 до 18 лет — 69,0% в когорте астматиков); ремиссия астмы (диагноз был в возрасте 10, но не 18 лет — 31,0% в когорте астматиков); подростковая астма (с началом симптомов в возрасте 18, но не 10 лет — 36,9% из всей когорты 18?летних астматиков). Участники, у которых наступила ремиссия астмы в подростковом периоде, в возрасте 10 лет имели более низкую бронхиальную гиперреактивность, лучшие показатели объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ₁), больший прирост на бронходилататоры, в основном это были мальчики. В индуцированной мокроте содержание клеток было ниже, даже чем в группе никогда не имевших астмы. Отличительным признаком подростковой астмы было эозинофильное воспаление дыхательных путей: содержание эозинофилов в индуцированной мокроте у них было выше, чем в других группах, и составляло 3% (интервал от 0,7 до 6,6%), в то время как при персистирующей астме 1% (0–3,9%), при ремиссии — 0,3% (0–1,4%) [25].

В соответствии с позицией специалистов, изложенной в документе PRACTALL [6], принципы дифференцирования фенотипов бронхиальной астмы идентичны для детей как дошкольного (от 0 до 5 лет), так и школьного возраста (от 6 до 12 лет), однако сохраняются ли и для подростков такие подходы?

Представляет интерес работа по возрастной эволюции астмы, в которой динамика БА от детского до подросткового периода была проанализирована в 10?летнем лонгитудинальном когортном исследовании [44]. Автором установлено, что тяжесть течения является одной из наиболее стабильных характеристик болезни. Ею изучены исходы и возрастная динамика у 357 подростков в возрасте 15–17 лет. В подростковом возрасте распределение БА по степени тяжести было следующим: 31,40% — тяжелая персистирующая БА (112 пациентов), 14,84% — среднетяжелая персистирующая (53 пациента), 15,40% — легкая персистирующая (55 человек), 38,36% — легкая интермиттирующая (137 больных).

Начавшись тяжело, БА оставалась тяжелой в подростковом возрасте у 93% больных, несмотря на длительную базисную терапию ингаляционными глюкокортикостероидами (иГКС). Среднетяжелое начало болезни в 1/3 случаев прогрессировало к подростковому возрасту, у 37% больных становилось легким. БА с легким дебютом в большинстве случаев (91%) оставалась легкой к подростковому возрасту. Легкие формы БА, по-видимому, не имеют высокого риска со временем стать тяжелыми, вне зависимости от объема проводимой терапии. В течение всего периода детства диагноз меняется в основном в диапазоне между среднетяжелой и легкой персистирующей формами. В исследуемой когорте пациентов клинико-функциональная ремиссия болезни отмечена только у 15 (4%) подростков при обследовании в 16 лет, среди них 2 девочки и 13 мальчиков (3% и 4% соответственно, р > 0,05). Все эти пациенты имели в детском возрасте легкую атопическую БА (8% от всех больных легкой БА в когорте).

Продолжение читайте в следующем номере.

Н. Г. Астафьева¹, доктор медицинских наук, профессор
И. В. Гамова, кандидат медицинских наук
Е. Н. Удовиченко, кандидат медицинских наук
И. А. Перфилова, кандидат медицинских наук
И. Э. Михайлова
О. С. Наумова

ГБОУ ВПО СГМУ им. В. И. Разумовского МЗ РФ, Саратов

¹ Контактная информация: astang@mail.ru