Авторы: Kapil Sharma, Shivani Akre, Swarupa Chakole, Mayur B. Wanjari

Оригинал: Stress-Induced Diabetes: A Review

Оригинал статьи: ©2023 K. Sharma, S. Akre, S. Chakole S, M.B. Wanjari, распространяется по лицензии CC BY 4.0.

Перевод статьи: ©2023 ООО «Издательство «Открытые системы», распространяется по лицензии CC BY-NC-ND 4.0.

Введение

Стресс – адаптивная реакция организма на воздействие «угрожающих» факторов внешней среды. Несмотря на то, что мы ежедневно сталкиваемся со стрессом, его объективная оценка в большинстве случаев оказывается затруднительной, поскольку характер стрессогенного воздействия (например, интенсивность) во многом определяется индивидуальными психофизиологическими особенностями: человек может испытывать стресс в виде физического истощения, усталости или страха. Помимо внешних стимулов, стрессовая реакция также может быть вызвана внутренними факторами [1]. Быстрый поведенческий ответ на острое воздействие стрессора, так называемая реакция «бей или беги», направленная на мобилизацию физических ресурсов и повышение адаптивного потенциала организма, реализуется за счет активации катаболических процессов и иммуносупрессивных каскадов [2, 3]. При хронизации стресса эта реакция может выступать в качестве триггера для развития сопутствующих соматических и психоневрологических нарушений. Малоподвижный образ жизни и неправильное питание дополнительно способствуют увеличению массы тела и развитию нарушений углеводного и липидного обмена [3].

Стресс: этиология и патогенез

Глюкокортикоиды и катехоламины – ключевые медиаторы реакции на стресс. В острой фазе они способствуют мобилизации ресурсов организма, в то время как хроническое повышение уровня этих гормонов может индуцировать нарушения обмена глюкозы и, как результат, приводить к развитию гипергликемии, инсулинорезистентности и сахарного диабета 2 типа (СД2) [4].

Влияние глюкокортикоидов на метаболизм

Ключевую роль в активации глюконеогенеза играют глюкокортикоиды – контринсулярные гормоны, способствующие снижению уровня гликогена в печени, эффективности поглощения глюкозы мышечной и жировой тканями [4-6] и секреции инсулина клетками поджелудочной железы (Рис. 1) [9, 10]. Хронический стресс и, как следствие, длительное повышение уровня глюкокортикоидов в сыворотке крови, впоследствии могут приводить к активации катаболических процессов, снижению массы тела, повышению уровня висцерального жира и развитию инсулинорезистентности [4–6].

Ключевым регулятором поглощения глюкозы в клетках мышечной ткани является транспортер глюкозы 4-го типа (GLUT-4). В присутствии глюкокортикоидов происходит нарушение транслокации GLUT-4 на поверхность клеток в ответ на действие инсулина, что приводит к снижению способности скелетных мышц поглощать глюкозу и повышению ее уровня в периферической крови [7, 8]. В жировой ткани глюкокортикоиды стимулируют липолиз с образованием глицерина, необходимого для глюконеогенеза, и свободных жирных кислот. Все это приводит к снижению эффективности утилизации глюкозы и развитию гипергликемии.

Рисунок 1. Эффекты глюкокортикоидов

Влияние симпатоадреналовой системы на метаболизм

Повышение активности симпатоадреналовой системы на фоне хронического стресса может приводить к снижению толерантности к глюкозе и увеличению риска развития острой сердечно-сосудистой патологии [11]. Увеличение высвобождения катехоламинов способствует усилению гликолиза, гликогенолиза и глюконеогенеза. При этом подавление гликогенеза, опосредованного инсулином, способствует развитию гипергликемии и гиперлактатемии [12], а высвобождение адреналина и норадреналина и активация β-адренорецепторов (AR) – резистентности к инсулину [13, 14]. Активация β3-адренорецепторов в адипоцитах в ответ на воздействие гормончувствительой липазы приводит к накоплению свободных жирных кислот, активации митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) и образованию церамидов (подкласс липидных молекул, состоящих из сфингозина и жирной кислоты) [15]. Последние, в свою очередь, повышают резистентность тканей к инсулину и подавляют активность протеинкиназы В (PKB) [16]. Поскольку все вышеперечисленные процессы вызывают инсулинорезистентность в тканях, они косвенно вызывают развитие СД2 у данной группы пациентов.

Сахарный диабет 1 и 2 типа

Сахарный диабет 1 типа (СД1) или инсулинозависимый диабет развивается на фоне аутоиммунных нарушений, а именно образования аутоантител, вызывающих повреждение В-клеток поджелудочной железы и снижение выработки инсулина [2-4]. Дебют заболевания чаще всего приходится на молодой возраст и отличается быстрым прогрессированием.

В основе патогенеза СД2 лежит резистентность клеток к инсулину. Данная форма диабета отличается более медленным прогрессированием по сравнению с СД1, развивается преимущественно во взрослом или пожилом возрасте и сопровождается выраженными метаболическими нарушениями. Основу терапии СД2 составляют немедикаментозные подходы (диета, физические упражнения) и фармакотерапия (Табл. 1) [5-7].

Таблица 1. Различия между сахарным диабетом 1 и 2 типа

Стресс и сахарный диабет

Хронический стресс и ожирение формируют так называемый «порочный круг»: метаболические нарушения, которые развиваются на фоне ожирения, в конечном итоге, приводят к снижению чувствительности тканей к глюкозе и развитию инсулинорезистентности. С другой стороны, с точки зрения эволюции инсулинорезистентность и стрессовая гипергликемия рассматриваются как важные адаптационные механизмы, необходимые для формирования нейрофизиологического и поведенческого ответа на воздействие угрожающего стимула [17]. Так, стрессовая гипергликемия развивается у всех позвоночных, а также червей и насекомых [17,18]. К инсулиннезависимыми тканям, активно использующим глюкозу в своей жизнедеятельности, относятся центральная и периферическая нервная системы, костный мозг, клетки крови и ретикулоэндотелиальная система [19].

Как показывают данные экспериментальных исследований, введение гипертонического раствора глюкозы при геморрагическом шоке приводит к увеличению сердечной функции, повышению артериального давления и выживаемости животных [20]. Посредством стимуляции ангиогенеза и активации антиапоптотических каскадов, острая гипергликемия предотвращает гибель клеток в условиях ишемии. Например, воздействие высоких концентраций глюкозы на кардиомиоциты в отсутствии инсулина способствует повышению устойчивости клеток к ишемии, гипоксии и воздействию высоких концентраций кальция [21]. В условиях стресса, в том числе физиологического, гипергликемия способствует повышению доступности энергетических ресурсов для иммунной и нервной систем [22-24].

Клинические симптомы сахарного диабета 2 типа

Наиболее распространенными клиническими симптомами СД2 являются повышенный аппетит, частое мочеиспускание, жажда, потеря веса, ухудшение зрения, медленно заживающие раны, рецидивирующие инфекции, онемение или покалывание в руках или ногах, черный акантоз (участки более темной кожи, чаще в подмышечных впадинах и на шее). Накопление кетоновых тел в результате повышенного распада жирных кислот в условиях инсулинорезистентности и «голодания» клеток приводят к развитию кетонурии, которая сопровождается появлением фруктового или сладкого запаха изо рта. Вместе с уровнем гликированного гемоглобина (HbA1c) кетоновые тела также являются важным клинико-диагностическим маркером СД2.

Подходы к терапии

Стресс стал «нормой жизни». И хотя полностью устранить стресс невозможно, простые ежедневные практики могут помочь минимизировать его негативное влияние на организм. Именно поэтому врачам следует уделять особое внимание информированию пациентов о существующих немедикаментозных подходах к контролю стресса, включая изменение рациона питания, снижение веса или регулярные физические нагрузки, способные оказывать анксиолитическое и антидепрессивное действие [25-29]. Пациенты могут также использовать различные техники релаксации, например, глубокое дыхание, медитацию, йогу и др. Дополнительным физиологическим фактором, влияющим на адаптивный потенциал организма, является сон. Показано, что недостаток сна может привести к снижению адаптивного потенциала и усилению реакции на стресс [30].

Лечение сахарного диабета 2 типа

Немедикаментозные подходы играют важную роль в терапии СД2. Так, для коррекции модифицируемых факторов риска, таких как лишний вес и повышенный уровень глюкозы в крови, врачу следует повышать мотивацию пациента к изменению образа жизни, включая рацион питания и физическую активность. Если немедикаментозные методы оказываются мало- или неэффективными, рекомендуется переход на фармакотерапию. Среди пероральных гипогликемических препаратов средством первой линии является метформин, который способствует нормализации уровня глюкозы в крови, преимущественно за счет уменьшения глюконеогенеза и повышения чувствительности тканей к инсулину. Важной особенностью метформина является его способность снижать уровень глюкозы без развития гипогликемии, которая является частым побочным эффектом большинства пероральных гипогликемических средств [31, 32].

В комбинации с метформином могут использоваться вспомогательные препараты, например, ингибиторы альфа-глюкозидазы (воглибоза, акарбоза), которые за счет обратимого ингибирования фермента в кишечнике способствуют замедлению всасывания глюкозы после приема пищи [33, 34]. В рамках комплексной терапии также возможно назначение препаратов сульфонилмочевины, снижающих уровень сахара в крови посредством стимуляции секреции инсулина.

Другие пероральные гипогликемические препараты представлены ингибиторами дипептидилпептидазы-4, тиазолидиндионами, меглитинидами и др. Если пероральные гипогликемические средства неэффективны или противопоказаны пациентам, рекомендуется переход на терапию инсулином.

Важно помнить, что назначение фармакотерапии не исключает необходимость коррекции модифицируемых факторов риска. Так, изменение питания и образа жизни не только позволяют снизить массу тела, но и способствовать нормализации чувствительности тканей к инсулину. Для снижения количества потребляемых калорий и жира пациентам стоит выбирать блюда с высоким содержанием клетчатки. Основное внимание следует уделять цельным злакам, овощам и фруктам [33, 34].

Осложнения сахарного диабета 2 типа

Длительное течение СД2 неизбежно приводит к развитию осложнений со стороны различных систем организма. В частности, у пациентов могут развиваться невропатии, нефропатии, ретинопатии, персистирующие инфекционные заболевания, нарушаться процессы регенерации и слуха. Именно поэтому профилактика заболевания всегда будет более эффективной, чем лечение.

Заключение

Данные многочисленных исследований указывают на тесную связь между стрессом и развитием метаболических нарушений, в том числе СД2. И хотя стресс – это неотъемлемая часть повседневной жизни и важный эволюционный механизм адаптации, в случае хронизации он становится клинически значимым фактором риска развития и прогрессирования коморбидных нарушений. Гипергликемия на фоне длительного стресса в совокупности с другими метаболическими каскадами и факторами риска способствуют развитию резистентности тканей к инсулину и развитию СД2, а в дальнейшем – полиорганной недостаточности.

Задача врача – своевременно информировать пациентов о простых и доступных подходах к борьбе со стрессом, мотивировать к изменению образа жизни и рациона питания. Если же не удается достичь эффективного контроля уровня глюкозы в крови с помощью немедикаментозных методов, пациентам следует назначать прием пероральных гипогликемических препаратов. В случае неэффективности последних рекомендуется переход на терапию инсулином.

Своевременная диагностика и начало терапии остаются главными факторами, определяющими риск развития осложнений и прогрессирования заболевания. Именно поэтому врачам любой специальности необходимо тщательно собирать анамнез у пациента для определения причины гипергликемии.

Список литературы

1. Yaribeygi H, Panahi Y, Sahraei H, Johnston TP, Sahebkar A: The impact of stress on body function: a review. EXCLI J. 2017, 16:1057-72. 10.17179/excli2017-480
2. Chrousos GP, Gold PW: The concepts of stress and stress system disorders. Overview of physical and behavioral homeostasis. JAMA. 1992, 267:1244-52.
3. Kyrou I, Tsigos C: Stress hormones: physiological stress and regulation of metabolism. Curr Opin Pharmacol. 2009, 9:787-93. 10.1016/j.coph.2009.08.007
4. Kuo T, McQueen A, Chen TC, Wang JC: Regulation of glucose homeostasis by glucocorticoids. Adv Exp Med Biol. 2015, 872:99-126. 10.1007/978-1-4939-2895-8_5
5. Haymond MW, Horber FF, De Feo P, Kahn SE, Mauras N: Effect of human growth hormone and insulin-like growth factor I on whole-body leucine and estimates of protein metabolism. Horm Res. 1993, 40:92-4. 10.1159/000183773
6. Andrews RC, Walker BR: Glucocorticoids and insulin resistance: old hormones, new targets. Clin Sci (Lond). 1999, 96:513-23.
7. Oda N, Nakai A, Mokuno T, et al.: Dexamethasone-induced changes in glucose transporter 4 in rat heart muscle, skeletal muscle and adipocytes. Eur J Endocrinol. 1995, 133:121-6. 10.1530/eje.0.1330121
8. Dimitriadis G, Leighton B, Parry-Billings M, et al.: Effects of glucocorticoid excess on the sensitivity of glucose transport and metabolism to insulin in rat skeletal muscle. Biochem J. 1997, 321 ( Pt 3):707-12. 10.1042/bj3210707
9. Boden G, Shulman GI: Free fatty acids in obesity and type 2 diabetes: defining their role in the development of insulin resistance and beta-cell dysfunction. Eur J Clin Invest. 2002, 32 Suppl 3:14-23. 10.1046/j.1365- 2362.32.s3.3.x 10. Boden G: Free fatty acids, insulin resistance, and type 2 diabetes mellitus. Proc Assoc Am Physicians. 1999, 111:241-8.
10. 1046/j.1525-1381.1999.99220.x
11.  Rozanski A, Blumenthal JA, Kaplan J: Impact of psychological factors on the pathogenesis of cardiovascular disease and implications for therapy. Circulation. 1999, 99:2192-217. 10.1161/01.cir.99.16.2192
12. Barth E, Albuszies G, Baumgart K, et al.: Glucose metabolism and catecholamines. Crit Care Med. 2007, 35:S508-18. 10.1097/01.CCM.0000278047.06965.20
13. Onyango AN: Cellular stresses and stress responses in the pathogenesis of insulin resistance. Oxid Med Cell Longev. 2018, 2018:4321714. 10.1155/2018/4321714
14. Mangmool S, Denkaew T, Parichatikanond W, Kurose H: β-adrenergic receptor and insulin resistance in the heart. Biomol Ther (Seoul). 2017, 25:44-56. 10.4062/biomolther.2016.128
15. Mottillo EP, Shen XJ, Granneman JG: beta3-adrenergic receptor induction of adipocyte inflammation requires lipolytic activation of stress kinases p38 and JNK. Biochim Biophys Acta. 2010, 1801:1048-55. 10.1016/j.bbalip.2010.04.012
16. Reali F, Morine MJ, Kahramano?ullar? O, Raichur S, Schneider HC, Crowther D, Priami C: Mechanistic interplay between ceramide and insulin resistance. Sci Rep. 2017, 7:41231. 10.1038/srep41231
17. Soeters MR, Soeters PB: The evolutionary benefit of insulin resistance. Clin Nutr. 2012, 31:1002-7. 1016/j.clnu.2012.05.011
18. Barreto RE, Volpato GL: Stress responses of the fish Nile tilapia subjected to electroshock and social stressors. Braz J Med Biol Res. 2006, 39:1605-12.10.1590/s0100-879x2006001200012
19. Shepherd PR, Kahn BB: Glucose transporters and insulin action--implications for insulin resistance and diabetes mellitus. N Engl J Med. 1999, 341:248-57. 10.1056/NEJM199907223410406
20. McNamara JJ, Mills D, Aaby GV: Effect of hypertonic glucose on hemorrhagic shock in rabbits. Ann Thorac Surg. 1970, 9:116-21. 10.1016/S0003-4975(10)65784-0
21. Ma G, Al-Shabrawey M, Johnson JA, et al.: Protection against myocardial ischemia/reperfusion injury by short-term diabetes: enhancement of VEGF formation, capillary density, and activation of cell survival signaling. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2006, 373:415-27. 10.1007/s00210-006-0102-1
22. Lang CH, Dobrescu C: Gram-negative infection increases noninsulin-mediated glucose disposal. Endocrinology. 1991, 128:645-53. 10.1210/endo-128-2-645
23. Oddo M, Schmidt JM, Carrera E, et al.: Impact of tight glycemic control on cerebral glucose metabolism after severe brain injury: a microdialysis study. Crit Care Med. 2008, 36:3233-8. 10.1097/CCM.0b013e31818f4026
24. Duning T, van den Heuvel I, Dickmann A, et al.: Hypoglycemia aggravates critical illness-induced neurocognitive dysfunction. Diabetes Care. 2010, 33:639-44. 10.2337/dc09-1740
25. Stults-Kolehmainen MA, Sinha R: The effects of stress on physical activity and exercise. Sports Med. 2014, 44:81-121. 10.1007/s40279-013-0090-5
26. Jackson EM: Stress relief: the role of exercise in stress management. ACSMs Health Fit J. 2013, 17:14-9. 10.1249/FIT.0b013e31828cb1c9
27. Yau YH, Potenza MN: Stress and eating behaviors. Minerva Endocrinol. 2013, 38:255-67.
28. van der Valk ES, Savas M, van Rossum EF: Stress and obesity: are there more susceptible individuals? Curr Obes Rep. 2018, 7:193-203. 10.1007/s13679-018-0306-y
29. Maruyama S, Morimoto K: The effects of lifestyle and type a behavior on the life-stress process. Environ Health Prev Med. 1997, 2:28-34. 10.1007/BF02931226
30. Alotaibi AD, Alosaimi FM, Alajlan AA, Bin Abdulrahman KA: The relationship between sleep quality, stress, and academic performance among medical students. J Family Community Med. 2020, 27:23-8.
31. Corcoran C, Jacobs TF: Metformin. StatPearls [Internet]. StatPearls Publishing, Treasure Island (FL); 2022.
32. Lv Z, Guo Y: Metformin and its benefits for various diseases. Front Endocrinol (Lausanne). 2020, 11:191. 10.3389/fendo.2020.00191
33. Scheen AJ: Voglibose for prevention of type 2 diabetes mellitus. Lancet. 2009, 373:1579-80. 10.1016/S0140- 6736(09)60575-4
34. Dabhi AS, Bhatt NR, Shah MJ: Voglibose: an alpha glucosidase inhibitor. J Clin Diagn Res. 2013, 7:3023-7. 10.7860/JCDR/2013/6373.3838