Современные возможности онкологии: иммунотерапия

Александр Павлович Серяков, д.м.н., профессор, врач-онколог, гематолог, лучевой терапевт высшей категории, отличник здравоохранения РФ,руководитель Онкоцентра «СМ-Клиника»

Наша «Неделя онконастороженности» завершается. Мы постарались поговорить о том, что должно пригодиться врачам первичного звена на приемах, надеюсь, эти сведения были вам действительно полезны. Чтобы понять, почему важно быть онконастороженным, достаточно просто пересмотреть цифры: сравнить процент успешности лечения онкологических заболеваний, выявляемых на I-II стадии и на поздних стадиях. И все станет понятно. Выявляя болезнь «на старте», мы даем пациенту шанс на быстрое и результативное восстановление.

Однако разговор о современной онкологии будет, на мой взгляд, неполным, если не вспомнить про передовые методики лечения пациентов. Конечно, прекрасно, если мы были внимательными – отправили пациента к «узкому» специалисту, на диагностику, и пациент оказался здоров, а наши опасения напрасны. К сожалению, так бывает не всегда. Я и мои коллеги по роду деятельности постоянно сталкиваемся с ситуацией, когда болезнь у пациента все-таки выявлена и подтверждена. И возникает вопрос: «Доктор, что дальше?» Вот об этом я и хочу сказать.

За последние 2-3 десятилетия онкология сделала невероятный шаг вперед. И это не пустые слова. Операции по удалению опухолей все чаще выполняются лапароскопически, «через три прокола», в открытой хирургии необходимости все меньше. Появились новые, более мягкого действия, лекарственные препараты, сопроводительная терапия, которая очень помогает пациентам. Химиотерапевтическое лечение может назначаться таргетно, что снижает нагрузку на организм, позволяет точечно воздействовать на опухолевые клетки. Я неоднократно наблюдал и продолжаю наблюдать за тем огромным потенциалом, который заключает в себе таргетная терапия. Если интересно, пишите мне на почту (мой электронный адрес есть в презентации к вебинару и лекции о раке молочной железы), поделюсь с вами самыми интересными кейсами. Вообще, если есть вопросы – пишите, буду рад ответить.

Принципиально новой областью лечения онкологических заболеваний является иммуноонкология. Этот метод получил «второе дыхание» в 2018 году – после того, как Нобелевской премии в области медицины были удостоены иммунологи Джеймс Эллисон и Тасуку Хондзё за открытия в области иммунотерапии рака. Многие мои коллеги (и я не исключение) считают, что иммунотерапия – это будущее онкологии. Поэтому остановлюсь на иммунотерапии подробнее.

Принцип действия иммунотерапии

Наша иммунная система уникальна. Если нам удается настроить ее на борьбу с инфекциями или опухолями, результат порой оказывается удивительным. Да, сейчас, используя широкие возможности иммунитета, мы умеем бороться не с каждой опухолью. Но возможности иммунотерапии постоянно растут.

Итак, иммунная система – сложнейший саморегулирующийся механизм, состоящий из различных клеток, молекул, взаимодействующих между собой, и умеющий разделять всё, с чем он сталкивается, на «свое» и «чужое». Она выявляет и разрушает патологически измененные атипичные (в том числе опухолевые клетки) собственных тканей. За распознание «чужого» ответственны Т-клетки. Их около 100 миллионов различных видов, и они постоянно находятся в поиске в нашем организме всего чужеродного.

Сегодня мы знаем, что клеточные мутации в организме происходят ежесекундно, но есть механизмы, помогающие от них избавляться (это тоже происходит непрерывно). Однако некоторые раковые клетки в результате изменений приобретают суперспособность избегать атак иммунной системы, «маскироваться» в процессе проверок. Такой способ маскировки заключается в активизации «иммунного тормоза». Раковые клетки ускользают от иммунного ответа, продолжают расти и размножаться. До определенного момента организм воспринимает их, как «своё». Но если замедлить действие этого «тормоза», иммунная система начнет бороться с болезнью. Именно этот принцип лежит в основе иммунотерапии.
Главная цель иммунотерапии – помочь собственному иммунитету справиться со злокачественной опухолью. Иммунотерапия деблокирует собственную иммунную систему организма и заставляет её с новой силой уничтожать атипичные клетки.

История развития метода

Дж. Эллисон и Т. Хондзё независимо друг от друга занимались изучением механизмов «торможения» иммунной системы. Так, Эллисон выявил особенность белка CTLA-4 «тормозить» действие иммунитета, а Хондзё обнаружил белок с названием PD-1, обладающий аналогичной функцией.
Этот «иммунный тормоз» по-английски называется «checkpoint» («чекпойнт»). Именно активация чекпойнтов («контрольных точек»), расположенных на поверхности иммунных клеток, подавляет развитие иммунного ответа. Их действие как бы убеждает Т-лимфоциты, что все в порядке и атаковать некого. Раковые клетки используют чекпойнты, чтобы увернуться от иммунной системы. Но если ослабить действие «контрольных точек», иммунная система вновь бросается на борьбу со злокачественными клетками.

В 2011 году первый иммунопрепарат (чекпойнт-ингибитор), основанный на функции белка CTLA-4, был одобрен в США для лечения больных с неоперабельной метастазирующей меланомой. Впоследствии началась разработка и использование ингибиторов, взаимодействующих с белком PD-1. К 2014 году были проведены исследования, в результате которых получили одобрение еще два препарата для терапии меланомы и по одному для лечения рака почки и легкого. К 2016 году появились ингибиторы для лечения лимфомы Ходжкина, рака мочевого пузыря, а в 2018 году, после присуждения Нобелевской премии Эллисону и Хондзё разработка новых средств стала непрерывной. На данный момент врачи-онкологи применяют для лечения пациентов разные виды иммунотерапии.

Модуляторы работы иммунитета

Модуляторы работы иммунитета улучшают работу иммунитета не против каких-то определенных компонентов раковых клеток, а в целом. В первую очередь, это цитокины (интерфероны, интерлейкины, факторы роста). Сегодня в онкологии главным образом применяют два препарата из группы цитокинов, – интерлейкин-2 (ИЛ-2) и интерферон-альфа.

• Интерлейкин-2 – молекула, которая переносит биохимические сигналы между лейкоцитами. Он ускоряет рост и размножение иммунных клеток. Этот препарат находит применение при распространенном раке почек, метастатической меланоме. В настоящее время ведутся исследования по возможности применения в онкологии других типов интерлейкинов, таких как ИЛ-7, ИЛ-12, ИЛ-21.
• Интерфероны – вещества, принимающие участие в борьбе с вирусами и опухолевыми клетками. Существует три типа интерферона, названных по буквам греческого алфавита – альфа, бета и гамма. Для лечения рака применяют препараты интерферона-альфа. Они помогают усилить противоопухолевый иммунный ответ, непосредственно замедлить рост раковых клеток и кровеносных сосудов, которые обеспечивают опухоль кислородом и питательными веществами. Интерферон-альфа применяют при раке почек, меланоме, волосатоклеточном лейкозе, некоторых типах лимфомы, саркоме Капоши.

Моноклональные антитела

Моноклональные антитела (МАТ) –искусственные аналоги иммунной системы, заменители собственных антител человека.  Каждое из них имеет конкретную мишень - определенное вещество, вырабатываемое опухолевыми клетками.

Различные МАТ действуют по-разному:

• фиксируются на опухолевых клетках и делают их «заметными» для иммунитета;
• непосредственно разрушают опухоль;
• разрушают мембрану опухолевых клеток;
• блокируют рост опухоли или кровеносных сосудов, доставляемых опухолевым клеткам питательные вещества и кислород;
• блокируют вещества, которые мешают иммунитету распознавать рак

МАТ можно использовать в качестве транспортеров к опухолевым клеткам других лекарственных препаратов. Например, можно прикрепить к молекуле антитела химиопрепарат или радиоактивную частицу. К моноклональным антителам относятся и ингибиторы контрольных точек иммунитета.
Принцип применения чекпойнт-ингибиторов – универсальность. Используется один препарат, который работает при многих опухолях. Например, ингибитор PDL-1, работает и при опухоли легкого, и опухоли желудка, и опухоли кишки, и т.д. (в отличие от химиопрепаратов, которые «специализируются» на тех или иных видах опухолей: при опухоли молочной железы применяются одни агенты, при опухоли кишки – другие).
На сегодняшний день в арсенале онкологов имеется несколько иммуноонкологических препаратов этой группы: пембролизумаб, ипилимумаб, ниволумаб, атезолизумаб, дурвалумаб. Данные препараты воздействуют как минимум на несколько звеньев иммунной системы.

Клеточная иммунотерапия

Суть клеточной иммунотерапии состоит в том, что у пациента берут собственные иммунные клетки, активируют их против компонентов опухоли, затем размножают новый активированный «клон» в лаборатории и возвращают в организм больного. Это помогает уменьшить или полностью уничтожить опухоль.

Самым перспективным вариантом клеточной терапии является получение лимфоцитов, генетически модифицированных для приобретения ими химерного антигенного рецептора, распознающего мишень на поверхности опухолевых клеток, – так называемая CAR-T-терапия. Это наиболее сенсационная иммунотерапия рака: первые испытания показали вплоть до 90% ответа у пациентов с рецидивом рефрактерного лимфобластного лейкоза, причем, половина пациентов полностью излечивается от этого неизлечимого иначе заболевания.

Противораковые вакцины

Одно из недавних открытий медицины заключается в том, что организм человека можно привить не только против инфекций, но и против злокачественного новообразования. Единственной запатентованной противоопухолевой вакциной сегодня является «Sipuleucel-T» против рака предстательной железы, утвержденная FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) в США в 2010 году. Для стимуляции иммунного ответа пациенту вводят вещества, которые вырабатывают опухолевые клетки.

Может ли иммунотерапия применяться в комбинации с другими видами лечения рака?

Иммунотерапия комбинируется с химио- и с таргетными препаратами. Например, интерлейкин-2 иногда сочетают с химиотерапией и другими цитокинами. При этом его действие усиливается, но следует отметить, что повышается и риск серьезных побочных эффектов.

Другой пример, – терапия рака легкого. Для лечения этого заболевании необходимо определить PD-L1-экспрессию, чтобы выбрать современную тактику лечения. Если пациент ослаблен, у него небольшой объем поражения других органов и тканей, можно назначить пембролизумаб в монорежиме. Если пациент в удовлетворительном состоянии и/или имеется большая опухолевая масса, возможно проведение комбинированной иммунохимиотерапии, независимо от уровня PD-L1.

Третий пример – самая неблагоприятная форма рака молочной железы – тройной негативный рак с метастазами. Если у женщины выявлена данная форма рака, то необходимо провести иммуногистохимическое исследование для определения экспрессии PD-L1 и выявление мутаций в генах BRCA1/BRCA2 (частая наследственная предрасположенность при этом варианте рака). При выявлении экспрессии PD-L1 в первой линии иммунохимиотерапии возможно назначение комбинации атезолизумаба и химиопрепарата наб-паклитаксела.

Перспективы применения иммунотерапии в онкологии

Подчеркну, что иммунотерапия не может назначаться всем пациентам подряд. На сегодняшний день показаниями к иммунотерапии являются около 12 видов онкозаболеваний. Очень важными маркерами ответа на иммунотерапию являются экспрессия PD-L1 и наличие микросателлитной нестабильности (MSI-H).

Иммунотерапия пока не применяется при лечении первичных опухолей головного мозга, сарком мягких тканей, гормончувствительных опухолей молочной железы, но несмотря на это клинические исследования ведутся, разрабатываются и тестируются новые иммунопрепараты, и мы очень надеемся на позитивные результаты.

Несмотря на то, что иммунотерапия, как и все другие виды лечения онкозаболеваний, не универсальна («отвечают» на неё приблизительно 20-30% пациентов), она способна излечить от заболевания полностью, позволить контролировать болезнь в течение длительного времени.

У себя в Онкоцентре мы применяем иммунотерапевтическое лечение уже несколько лет. Назначаем препараты для лечения метастатической формы колоректального рака, гепатоцеллюлярного рака, рака желудка, немелкоклеточного и мелкоклеточного рака легкого, уротелиального раке, лимфомы Ходжкина, рака шейки матки, меланомы, тройного негативного рака молочной железы, почечно-клеточного рака и других форм злокачественных новообразований. С каждым годом возможности победы над раком растут. Давайте помнить об этом. И сообща – каждый со своей стороны – заботиться о тех, кто нуждается в нашей помощи и нашем внимании.

Контактная информация

Александр Павлович Серяков,
Seryakov.ap@smpost.ru
https://www.oncology-centr.ru