Инсомния у коморбидных пациентов c артериальной гипертензией: возможности снижения рисков

Сон – одно из наиболее сложно организованных состояний живого организма, являющееся значимым фактором поддержания его нормальной жизнедеятельности [1]. Расстройства сна отражаются не только на поведении человека, но и на реализации важнейших физиологических функций [1, 2]. Проблемы, связанные с расстройством сна, сопровождаются снижением работоспособности, ростом числа дорожно-транспортных происшествий и госпитализаций, и имеют как социальный, так и значительный медицинский характер [2].

Инсомния, также известная как «бессонница», регистрируется примерно у 50% пациентов первичного звена [3]. Причины инсомнии многообразны и включают стресс, сменную работу, перемену часовых поясов, нарушения гигиены сна, психические и неврологические заболевания, болевые синдромы, и, конечно, соматические заболевания, включая сердечно–сосудистые [4, 5]. Было установлено, что риск инсомнии увеличивается при наличии коморбидных соматических патологий: если у пациента определяется только одно коморбидное заболевание, риск бессонницы увеличивается в 1,41 раза, при двух – в 2,55, трех – в 3,22, четырех – в 7,62 раза [1]. Полипрагмазия, характерная для коморбидных пациентов, также увеличивает риск инсомнии. Обнаружено, что у людей, принимающих 5 и более фармакологических средств одновременно, инсомния встречается в 42% случаев (против 5,7% у пациентов без полипрагмазии [1, 6].

Инсомния тесно связана с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, одновременно являясь их следствием и фактором риска. Сердечно–сосудистая патология сама по себе создает условия для нарушения циркадных ритмов человека, и присоединение к имеющимся циркадным изменениям нарушений сна утяжеляет течение сердечно–сосудистых заболеваний и их прогноз [4, 7]. Согласно данным исследования по проблемам старения в Европе (COURAGE), наиболее часто жалобы на расстройства сна встречаются у пациентов с артериальной гипертензией (30,3% респондентов) [8]. В то же время, наличие инсомнии у пациентов без артериальной гипертензии (АГ) повышает риск ее развития в ближайшие 4 года почти в 2 раза [9]. Пациенты с инсомнией и начальной АГ чаще нуждаются в медикаментозном лечении (в том числе диуретиками, бета-блокаторами, блокаторами кальциевых каналов), чем пациенты, не имеющие жалоб на нарушение сна [10]. Примечательно, что некоторые из данных препаратов (например, бета-блокаторы) сами по себе могут провоцировать развитие лекарственно-индуцированной инсомнии [1]. Кроме того, тяжесть АГ напрямую зависит от выраженности инсомнии, что подчеркивает необходимость и целесообразность оценки жалоб больного на изменение сна и обязательную коррекцию данных отклонений [11].

Тем не менее, нарушения сна часто недооцениваются как самими пациентами, так и врачами. Только 6% пациентов обращаются за лечением инсомнии, и только 30% пациентов сообщают о нарушениях сна своему врачу [3]. 70% пациентов отмечают, что их врачи никогда не спрашивали их о состоянии сна [3, 12]. Отсутствие своевременной коррекции нарушений сна у пациентов с сердечно-сосудистой патологией, включая АГ, однако, может приводить к хронизации инсомнии, ухудшению течения соматических заболеваний, повышению риска смерти и ухудшению качества жизни пациента [1, 2, 4]. Назначение пациентам препаратов, способствующих быстрому засыпанию, нормализующих фазы сна и реализующих свой эффект сразу в день приема, могут значительно облегчить состояние пациента и отразиться на течении соматического заболевания [1, 2, 4].

Инсомния: определение и патофизиология

Международная классификация расстройств сна определяет инсомнию как повторяющиеся нарушения инициации, продолжительности, консолидации и качества сна [13]. Для постановки диагноза, такие симптомы как затруднение засыпания, частые ночные или ранние утренние пробуждения, должны возникать не менее 3 раз в неделю несмотря на соблюдение всех необходимых условий для нормального сна (достаточное время, тихая и затемненная комната и пр.) [13]. К критериям диагностики относятся также и «дневные» жалобы – неудовлетворенность сном и наличие негативных последствий недостаточного сна, включающие сниженный уровень внимания и памяти [13]. Вне зависимости от конкретных симптомов, основной характеристикой инсомнии является снижение продолжительности сна – как субъективно ощущаемой пациентом, так и подтверждающейся объективными методами. С помощью ночной полисомнографии было продемонстрировано, что у пациентов, страдающих инсомнией, отмечаются более высокий индекс активаций в ночное время, сниженная эффективность сна (показатель, отражающий отношение времени сна ко времени, проведенному в постели), а снижение общего времени сна при этом достигается за счет уменьшения глубокого медленно-волнового сна и фазы быстрого сна [1, 14].

Патофизиология инсомнии связана с нарушениями работы системы, обеспечивающей цикл «сон–бодрствование». Согласно модели «качелей», предложенной в 2001 г. [15], в ЦНС можно выделить две популяции нейронов, одна из которых отвечает за поддержание бодрствования, другая – за поддержание сна. К первой системе относят глутаматергические нейроны ядра моста и парабрахиальных ядер, гистаминергические нейроны туберомаммилярных ядер, холинергические нейроны среднего мозга и педункулопонтинных ядер, моноаминергические и орексинергические нейроны задних ядер гипоталамуса, а также структуры восходящей активирующей ретикулярной формации. В свою очередь, одной из основных систем, обеспечивающих сон, выступает ГАМКергическая система вентролатеральных преоптических ядер [16]. Стойкие нарушения сна развиваются при дисбалансе в работе этих систем, когда сторона качелей, отвечающая за поддержание бодрствования, превосходит по «весу» противоположную сторону [1, 17].

Выделяют острую и хроническую формы инсомнии. Острая (кратковременная) инсомния развивается, как правило, в результате определенного стрессогенного воздействия, вследствие чего увеличивается общий уровень активации ЦНС. Продолжительность этой формы инсомнии не превышает 3 мес. При большей длительности устанавливается диагноз хронической инсомнии [13]. Для специалиста терапевтического профиля, необходимо учитывать тот факт, что данные нарушения сна, особенно долговременные, могут сопровождать ряд имеющихся патологических состояний, а также провоцировать их развитие, особенно у лиц среднего и старшего возраста [2]. Своевременное выявление и лечение острой инсомнии может предотвратить развитие хронического состояния с сопутствующими ему осложнениями.

Артериальная гипертензия и ее связь с инсомнией

Несмотря на планомерное улучшение контроля АГ, распространенность этого заболевания, являющегося основной причиной развития сердечно-сосудистых осложнений и ранней инвалидизации населения, в последние десятилетия увеличивается [2, 18]. Многие эксперты связывают этот факт с неуклонным снижением средней продолжительности сна, также наблюдающимся в цивилизованных странах [18]. Действительно, проведенные исследования продемонстрировали, что продолжительность сна менее 5 часов в сутки была связана с повышением риска гипертонии более чем в 2 раза у субъектов в возрасте от 32 до 59 лет [18]. Также было показано, что короткая продолжительность сна, отражающаяся на артериальном давлении, в конечном итоге увеличивает риск возникновения инфаркта миокарда [18, 19].

Жалобы на затрудненное засыпание и частые пробуждения в течение ночи являются одними из самых типичных для пациентов с АГ, даже принимающих постоянную антигипертензивную терапию [2]. Патофизиологические механизмы, связывающие АГ и инсомнию, пока окончательно не установлены, однако, считается, что главную роль при этом играет увеличение активности симпатической нервной системы, следствием чего становится нарушение работы ренин-ангиотензин-альдостероновой и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой систем [1, 20]. Артериальное давление (АД) и частота сердечных сокращений (ЧСС) следуют суточному графику, причем самые низкие значения наблюдаются во время сна. У пациентов с АГ синусоида нормальных суточных колебаний АД сохраняется при более высоких цифрах – и минимальных, и максимальных [18, 21]. Сокращение длительности сна приводит к повышению среднесуточного АД и ЧСС, а длительная гемодинамическая нагрузка, в свою очередь, способствует структурным адаптациям, включая гипертрофию левого желудочка [22]. Немаловажным фактором также является нарушение иммунных механизмов. Так, Burgos I. et al. показали, что при инсомнии в плазме крови повышается уровень провоспалительного цитокина интерлейкин-6, что стимулирует реакцию системного воспаления и интенсивный рост атеросклеротических бляшек [20].

Рис. 1. Возможный механизм развития ССЗ при инсомнии

Рис. 2. Механизм развития коморбидных состояний при инсомнии

Примечательно, что инсомния тесно ассоциирована и с другой патологией сердечно-сосудистой системы, которая нередко сопровождается АГ, — например с ишемической болезнью сердца (ИБС) [1, 2, 4]. Так, инсомния может быть спровоцирована приступами стенокардии, которые часто возникают в вечерние и ночные часы [4]. Кроме того, эмоциональное напряжение больных стенокардией усиливается из-за страха возникновения очередного приступа и смерти во сне [4]. Немаловажно также, что пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями могут назначаться препараты из группы β-адреноблокаторов, одним из нежелательных эффектов которых является инсомния [1, 23]. Чаще нарушение сна вызывают β-адреноблокаторы, обладающие высокой липофильностью, а также сопутствующим блокирующим воздействием на 5-НТ2а-рецепторы: метопролол, лабеталол и пропранолол. При приеме бисопролола, небиволола и атенолола риск возникновения инсомнии ниже [24]. Негативное влияние на сон может оказывать и ингибитор АПФ каптоприл [25], что связывают, в частности, с его способностью вызывать сухой кашель [24].

Возможности коррекции инсомнии у коморбидных пациентов

Согласно эпидемиологическим исследованиям, многие пациенты с нарушениями сна отдают предпочтение самолечению [26]. Так, 18% респондентов с нарушениями сна принимают растительные препараты валерианы или пустырника. Наиболее часто применявшимся медикаментозным препаратом оказался феназепам: 37% респондентов с жалобами на нарушения сна назвали его в качестве препарата выбора [26]. Тем не менее, терапия нарушений сна, включая инсомнию, особенно у коморбидных пациентов, должна входить в зону ответственности медицинских специалистов, способных подобрать препарат с высокой эффективностью и наиболее благоприятным профилем безопасности с учетом особенностей коморбидных заболеваний и применяемых пациентом препаратов [1, 2, 4, 26]. В терапевтическом сообществе существует мнение, что лечение основного заболевания может оказать достаточное воздействие на инсомнию, что, с одной стороны, не лишено истины. С другой стороны, лечение только одного из имеющихся состояний не является перспективным для нормализации качества жизни пациента [2]. Быстрое купирование симптомов инсомнии дает возможность дать пациенту желанный отдых, уточнить причины нарушения сна и подобрать этиопатогенетическое лечение, а также внести коррективы в терапию коморбидного заболевания [1].

Современная медицина и фармакология имеют достаточный арсенал препаратов, улучшающих сон, включающий бензодиазепиновые и небензодиазепиновые ГАМКергические препараты, и блокаторы центральных H1-рецепторов [1, 2, 4]. Однако не все они могут быть использованы у коморбидных пациентов с АГ и в сочетании с гипотензивными препаратами [2]. Широко применяемые препараты бензодиазепинового ряда, основным лечебным эффектом которых является анксиолитический или транквилизирующий, имеют ряд побочных эффектов в виде привыкания и зависимости, а также синдрома отмены [2]. В сочетании с гипотензивной терапией прием данных препаратов может вызывать осложнения [2]. Нередко на фоне приема данных препаратов отмечается чрезмерный седативный эффект, который тяжело воспринимается кардиологическими больными, страдающими астенией [4]. Возможно и усиление когнитивного дефицита, что способствует социальной дезадаптации. Некоторые бензодиазепины могут вызывать сосудистую гипотонию у лиц пожилого возраста и у пациентов с нарушениями сосудистого тонуса; у больных с ИБС возможно развитие рефлекторной тахикардии [4].

Другая группа средств, используемых для лечения инсомнии при коморбидных состояниях, представлена препаратами, содержащими мелатонин. При приеме мелатонина отмечается достоверное уменьшение латенции сна и увеличение его качества относительно плацебо [1]. Несмотря на то, что препараты, содержащие мелатонин, играют важную роль в регуляции циркадианных ритмов, по сравнению с другими снотворными средствами, они обладают меньшим влиянием на показатели сна [1, 27].

Одной из наиболее перспективных групп являются блокаторы гистаминовых Н1-рецепторов, которые наряду с М-холиноблокирующим действием, оказывают выраженный эффект, способствуя засыпанию [1, 2, 4]. Примером препарата, который может быть назначен пациентам с инсомнией и АГ, и представляющим собой достойную альтернативу бензодиазепинам, является доксиламин (Донормил®) [1, 2, 4, 28]. В отличие от препаратов мелатонина, имеющих короткий период полувыведения и действующих преимущественно на засыпание, Донормил® не только способствует быстрому засыпанию, но и нормализует фазы сна, поддерживая его физиологическую структуру, так как время действия его соответствует 8 часам [29-31]. По своей эффективности влияния на сон Донормил® не уступает z-гипнотикам, имеет благоприятный профиль безопасности, хорошую переносимость, отсутствие последействия и лекарственной зависимости при приеме в терапевтической дозировке [30-32]. Препарат производства французской компанией UPSA несколько десятилетий широко назначается европейскими и российскими специалистами. В РФ Донормил® был зарегистрирован в 1993 г, является рецептурным и выписывается в России на бланке 107 формы.

Опыт применения препарата Донормил в России

Опыт применения препарата Донормил® в России насчитывает более 30 лет. За это время публиковано достаточно большое количество наблюдательных данных применения Донормил® у пациентов с различной патологией. В частности, на базе Московского городского сомнологического центра и кафедры нервных болезней ФППОВ Первого МГМУ имени И.М. Сеченова, было проведено исследование, включившее 50 больных инсомнией, причем в 35% случаев инсомния сочеталась с артериальной гипертонией, а в 23% - с атеросклеротическим поражением сосудов мозга и сердца. Исследование продемонстрировало эффективность Донормила® в отношении как субъективных (по данным опросников), так и объективных (по результатам полисомнографии) показателей сна больных инсомнией. После лечения было отмечено улучшение показателей качества сна на 37%, отмечалось достоверное увеличение продолжительности сна, латентного времени дельта-сна и количества быстрого сна, уменьшение времени засыпания и индекса качества сна. Негативного влияния препарата на показатели дыхания во время сна отмечено не было [28, 33].

Для оценки эффективности применения Донормила® у пациентов с АГ и нарушениями сна на фоне подобранной гипотензивной терапии было предпринято отдельное исследование [2], которое убедительно показало улучшение субъективных и объективных характеристик сна, особенно уменьшение количества ночных пробуждений и латентности ко сну. После приема Донормила® в дозе 15 мг количество пробуждений уменьшилось почти в 2 раза (с 10,8 до 6,3). Суточное мониторирование АД показало статистически достоверное снижение уровня АД, особенно среднесуточного систолического и диастолического, а также средненочного систолического АД без повышения дозы гипотензивной терапии [2].

Заключение

Расстройства сна неизбежно отражаются на психическом и физическом здоровье человека. Инсомния – одно из самых распространенных нарушений сна – является серьезным фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и особенно артериальной гипертензии, а также фактором, утяжеляющим их течение и прогноз. Назначение снотворных препаратов, отличающихся высокой эффективностью, физиологичностью влияния на сон, благоприятным профилем безопасности и быстрым развитием эффекта, может не только дать пациенту желанный отдых, но и улучшить течение коморбидного заболевания. Блокатор гистаминовых Н1-рецепторов доксиламин (Донормил®) снижает активность системы бодрствования и способствует быстрому засыпанию, поддерживает естественную структуру сна, не вызывает привыкания и зависимости при условии соблюдения режима дозирования, а применение препарата не сопровождается ухудшением когнитивных функций. У пациентов с АГ нормализация сна на фоне применения Донормил® ассоциируется со снижением АД без повышения дозы гипотензивных препаратов.

Литература:

1. Головатюк А.О., Кочетков А.И., Остроумова Т.М. и др. Инсомния как коморбидное расстройство. Терапия.2023. Т. 9. № 2 (64). С. 126-133
2. Мадаева И.М., и др. Применение доксиламина при инсомнии у пациентов с артериальной гипертензией // Consilium Medicum. — 2009. — Т. 11. — №9. — C. 69-72
3. Rosenberg RP, Benca R, Doghramji P, Roth T. A 2023 Update on Managing Insomnia in Primary Care: Insights From an Expert Consensus Group. Prim Care Companion CNS Disord. 2023;25(1):22nr03385. https://doi.org/10.4088/PCC.22nr03385.
4. Шавловская О. А. Применение препарата Донормил (доксиламин) в клинической практике //РМЖ. – 2011. – Т. 19. – №. 30. – С. 1877-1883.
5. Остроумова О.Д. Снотворные средства (гипнотические средства) в практике врача–терапевта // РМЖ. – 2010. – Том 18. – №18. – С.1122–1128.
6. Kucukdagli P. Polypharmacy and related factors in geriatric outpatients. Eur J Geriatr Gerontol. 2019; 1(2): 56.  https://dx.doi.org/10.4274/ejgg.galenos.2019.144.
7. Артюхова М.Г., Шанаева И.А. Структура и особенности лечения нарушений сна у больных сердечно–сосудистыми заболеваниями // РМЖ. – 2010. – Том 18. – №26. – С.1573–1578.
8. Leonardi M., Chatterji S., Koskinen S., Ayuso-Mateos J. et al. Determinants of health and disability in ageing population: The COURAGE in Europe Project (collaborative research on ageing in Europe). Clin Psychol Psychother. 2014; 21(3): 193–98.https://dx.doi.org/10.1002/cpp.1856.
9. Suka M., Yoshida K., Sugimori H. Persistent insomnia is a predictor of hypertension in Japanese male workers. J Occup Health. 2003; 45(6): 344–50. https://dx.doi.org/10.1539/joh.45.344
10. Clark A., Salo P., Lange T. et al. Onset of impaired sleep and cardiovascular disease risk factors: a longitudinal study. Sleep. 2016; 39(9): 1709–18. https://dx.doi.org/10.5665/sleep.6098
11. Ramos A., Weng J., Wallace D. et al. Sleep patterns and hypertension using actigraphy in the Hispanic Community Health Study/Study of Latinos. Chest. 2018; 153(1): 87–93. https://dx.doi.org/10.1016/j.chest.2017.09.028
12. National Sleep Foundation. Accessed April 20, 2022. https://www.thensf.org/wp-content/uploads/2021/03/2005_summary_of_findings.pdf
13. American Academy of Sleep Medicine. International classification of sleep disorders. 3rd ed. Darien, IL: American Academy of Sleep Medicine. 2014.
14. Someren S. Brain mechanisms of insomnia: new perspectives on causes and consequences. Physiol Rev. 2021; 101(3): 995–1046. https://dx.doi.org/10.1152/physrev.00046.2019.
15. Saper C., Chou T., Scammell T. The sleep switch: Hypothalamic control of sleep and wakefulness. Trends Neurosci. 2001; 24(12): 726–31. https://dx.doi.org/10.1016/s0166-2236(00)02002-6.
16. Takahashi K., Lin J., Sakai K. Characterization and mapping of sleep-waking specific neurons in the basal forebrain and preoptic hypothalamus in mice. Neuroscience. 2009; 161(1): 269–92. https://dx.doi.org/10.1016/j.neuroscience.2009.02.075
17. Kay D., Buysse D. Hyperarousal and beyond: New insights to thepathophysiology of insomnia disorder through functional neuroimaging studies. Brain Sci. 2017; 7(3): 23. https://dx.doi.org/10.3390/brainsci7030023.
18. Gangwisch JE, Heymsfield SB, Boden-Albala B, et al. Short sleep duration as a risk factor for hypertension: analyses of the first National Health and Nutrition Examination Survey. Hypertension 2006;47(5):833-9
19. Ayas NT, White DP, Manson JE, Stampfer MJ, Speizer FE, Malhotra A, Hu FB. A prospective study of sleep duration and coronary heart disease in women. Arch Intern Med. 2003; 163: 205–209.
20. Backhaus J., Junghanns K., Hohagen F. Sleep disturbances are correlated with decreased morning awakening salivary cortisol. Psychoneuroendocrinology. 2004; 29(9): 1184–91. https://dx.doi.org/10.1016/j.psyneuen.2004.01.010
21. Pickering TG. The clinical significance of diurnal blood pressure variations: dippers and nondippers. Circulation. 1990; 81: 700–702.
22. Folkow B. «Structural factor» in primary and secondary hypertension. Hypertension. 1990; 16: 89–101.
23. Schweitzer P., Randazzo A. Drugs that disturb sleep and wakefulness. In: Kryger MH, Roth T, Dement WC, editors. Principles and practice of sleep medicine. 6th edition. Philadelphia: Elsevier. 2017; pp. 480–98.https://dx.doi.org/10.1016/B978-0-323-24288-2.00045-3.
24. Gundersen T., Wiklund I., Swedberg K. et al. Effects of 12 weeks of ramipril treatment on the quality of life in patients with moderate congestive heart failure: results of a placebo-controlled trial. Ramipril Study Group. Cardiovasc Drugs Ther. 1995; 9(4): 589–94. https://dx.doi.org/10.1007/BF00878091.
25. Riemann D., Baglioni C., Bassetti C. et al. European guideline for the diagnosis and treatment of insomnia. J Sleep Res. 2017; 26(6): 675–700. https://dx.doi.org/10.1111/jsr.12594.
26. Якупов Э.З., Трошина Ю.В., Федорова В.В., Хасаншина Л.Р., Ахатова Л.Р., Артемьева Д.В. Эпидемиология нарушений сна в республике Татарстан. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2017;117(1):50 54.
27. Ferracioli-Oda E., Qawasmi A., Bloch M. Meta-analysis: Melatonin for the treatment of primary sleep disorders. PLoS One. 2013; 8(5): e63773. https://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0063773.
28. Левин Я.И., Стрыгин К.Н. Донормил в терапии инсомнии. Леч. нервн. бол. 2005; 6 (2)
29. Общая характеристика лекарственного препарата для медицинского применения Донормил®. РУ: ЛП-№(001263)-(РГ-RU).
30. Вейн А.М. Отчет об исследовании Донормила у больных инсомнией. – М.: Центр сомнологических исследований, 1997.
31. Костюкова Е.Г. Перспектива использования доксиламина в психиатрической практике. РМЖ. 2012;31:1569.
32. Бабак С.Л., Голубев Л.А., Горбунова М.В. Хроническая инсомния в клинической практике терапевта // РМЖ. – 2008. – Том 16. – №5. – С.259–266
33. Полуэктов М.Г. Нарушения сна в молодом возрасте инсомнии и расстройства дыхания во сне // Лечащий врач. – 2011. – №5. – С.

PM-RU-2024-9-5290