Роль избыточной массы тела в генезе онкопатологии

За последние десятилетия избыточная масса тела и ожирение приобрели масштаб пандемии. С 1975 года число лиц с ожирением и избыточной массой тела в мире выросло в 3 раза – с 3,2 до 10,8% у мужчин и с 6,4 до 14,9% у женщин, а в некоторых странах распространенность ожирения достигает 27-31% [1, 2]. Известно, что ожирение является независимым фактором риска таких социально значимых хронических заболеваний, как сахарный диабет 2 типа, атеросклероз, ИБС и артериальная гипертензия. Сердечно-сосудистые заболевания в наши дни лидируют среди причин смерти в развитых странах, однако, согласно некоторым прогнозам, к 2030 г. их место может занять онкопатология [1].

Тесная связь ожирения и отдельных видов рака была достоверно установлена в рамках масштабных многолетних исследований [3, 4]. Метаанализ более чем 200 обсервационных исследований, выполненный канадскими экспертами, выявил статистически значимую прямую корреляцию ожирения у мужчин с раком толстой кишки, желчного пузыря, поджелудочной железы, почки и меланомой, а у женщин – с раком толстой кишки, эндометрия, пищевода, желчного пузыря, поджелудочной железы, почки, молочной железы (в постменопаузе) и лейкозом [4]. Механизмы, обусловливающие взаимосвязь метаболических нарушений с возникновением злокачественных опухолей, активно изучаются. Согласно существующим теориям, ведущую роль может играть изменение чувствительности к инсулину и факторам роста, изменение спектра секретируемых адипокинов или особенности их взаимодействия с рецепторами, изменение содержания стероидных половых гормонов в организме, а также особенности метаболизма глюкозы в опухолевых клетках [5].

С избыточной массой тела и ожирением связано 12,9% всех раков [6], а также 14% смертей от рака у мужчин и 20% — у женщин [7]. За 10 лет количество случаев рака, связанного с ожирением, значительно возросло и составило 11,9% среди мужчин и 13,1% среди женщин [6]. По своему вкладу в развитие онкопатологии ожирение является вторым по величине модифицируемым фактором риска после воздействия табака [1]. В отношении табакокурения, однако, были реализованы эффективные профилактические программы, которые достигают положительных результатов, в то время как превентивные меры в отношении рака, ассоциированного с ожирением, значительно отстают [8-10].

Взаимосвязь ожирения с риском развития онкологических заболеваний

Впервые о связи рака с избыточным весом в медицинском сообществе заговорили еще в 30х гг. XX в., однако, тогда речь шла преимущественно о влиянии чрезмерного потребления пищи, а не ожирения, как такового [1]. Первый официальный отчет о причинной связи рака и питания на основании данных более 100 экспертов был опубликован Всемирным фондом изучения рака лишь в 1997 г. [11]. На сегодняшний день огромный массив выполненных работ позволил установить, что ожирение и избыточный вес ассоциированы с повышенным риском развития опухолей по крайней мере 13 локализаций: пищевода (аденокарцинома), кардиального отдела желудка, печени, желчного пузыря, поджелудочной железы, толстой и прямой кишки, почек, щитовидной железы, молочной железы у женщин (в постменопаузе), эндометрия, яичников, множественной миеломы и менингиомы [3, 4, 12]. Причем ожирение сопряжено не только с высоким риском образования опухоли, но и с высоким уровнем летальности [13].

На риск развития рака и смертности от рака у лиц с избыточной массы тела влияют длительность, характер и степень ожирения, пол, возраст, вредные привычки, социальные условия, топография органа поражения [8].

• Риск развития рака, ассоциированного с избыточной массой тела, выше в странах с очень высоким и высоким уровнем жизни [6].
• Пациенты с избыточной массой тела, возникшей до 40 лет, имели более высокий общий коэффициент риска рака, связанного с ожирением, по сравнению с теми, кто не имел ожирения до этого возраста [14].
• Более высокая степень ожирения увеличивает риск злокачественных новообразований: у женщин с ИМТ от 25 до 29,9 кг/м² риск развития рака увеличивается на 8%, при ИМТ 30-34,9 кг/м² — на 18%, при ИМТ 35-39,9 кг/м² — на 32%; при ИМТ≥40 кг/м² — на 62%. Для мужчин вероятность заболевания раком увеличивается, начиная с ИМТ≥30 кг/м². При ИМТ от 30 до 34,9 кг/м² риск возникновения рака повышается на 9%, от 35 до 39,9 кг/м² — на 20%, при ИМТ≥40 кг/м² — на 52% [15, 16].
• Для всех видов рака, связанных с ожирением, более длительная временная продолжительность избыточной массы тела существенно увеличивает риск возникновения злокачественного новообразования. Например, для рака молочных желез и эндометрия в постменопаузе на каждые 10 лет жизни риск манифестации онкологической патологии возрастает до 8% и 37% соответственно [15].
• Смертность от рака зависит от формы ожирения. Так, при наличии абдоминального ожирения риск смертности от рака повышается на 24% [16]. Увеличение окружности талии (ОТ) и величины отношения талии к объему бедер (ОТ/ОБ) выше нормальных показателей в значительной мере ассоциируется с риском возникновения колоректального рака, поджелудочной железы и гипернефроидного рака. Установлено также, что абдоминальное ожирение является независимым прогностическим фактором риска развития РМЖ в постменопаузе [17].
• Для лиц с избыточной массой тела и ожирением подтвержден высокий уровень повышения относительного риска (ОР) (≥3 раза) развития рака эндометрия и рака пищевода, умеренное повышение ОР (1,5—2,99) развития рака почки, печени, поджелудочной железы, рака кардии, множественной миеломы, менингиомы и более низкое повышение ОР (1—1,49) развития колоректального рака, постменопаузального рака молочной железы, рака желчного пузыря, рака яичника и рака щитовидной железы [12]. Стоит, однако, отметить, что в клинической практике более 65% всех раков, связанных с ожирением, приходится на рак эндометрия, постменопаузальный рак молочной железы и колоректальный рак [18].

Проблематика диагностики онкологических заболеваний у пациентов с ожирением

Ожирение не только увеличивает риск развития злокачественных новообразований, но и снижает вероятность их своевременной диагностики, а следовательно, самым негативным образом сказывается на прогнозе онкопатологии [1].

Ранней диагностике рака могут препятствовать как технические, так и психологические аспекты, связанные с ожирением. Так, выполнение многих диагностических процедур, таких как пальцевое исследование простаты, маммография, трансабдоминальное УЗИ при ожирении может быть технически затруднено, а проведение томографического исследования просто невозможно [19]. Сопутствующая ожирению гемодилюция может приводить к искажению результатов лабораторных анализов, например, к снижению концентрации онкомаркеров до подпорогового, что также чревато поздней диагностикой [20].

Пациенты с ожирением могут реже участвовать в программах скрининга онкозаболеваний. Например, женщины с умеренным ожирением выполняют маммографию на 10% реже, а с морбидным – на 20% реже, чем женщины без ожирения. Снижение приверженности программам онкологического скрининга у пациентов с ожирением может быть связано с психологическими проблемами, болевыми ощущениями, неприспособленностью оборудования и принадлежностей к нестандартным антропометрическим показателям и недостаточно деликатным отношением медицинских специалистов [21].

Стоит также отметить, что при лечении злокачественных новообразований ожирение затрудняет подбор дозы химиотерапевтических препаратов, увеличивает риск послеоперационных осложнений и осложняет проведение лучевой терапии, например, при раке простаты и молочной железы [1]. У пациентов с ожирением часто наблюдается резистентность рака молочной железы, толстой и прямой кишки к лучевой и химиотерапии, а при раке предстательной железы ожирение снижает эффективность андроген-депривационной терапии [1, 22]. Таким образом, ожирение тесно ассоциировано с онкопатологией, увеличивая риск ее возникновения, снижая вероятность ранней диагностики, усложняя терапию и ухудшая онкологический прогноз.

Патогенетические механизмы канцерогенеза, ассоциированного с ожирением

Насколько известно на сегодняшний день, избыточная масса тела и ожирение инициируют онкогенез с помощью нескольких параллельных механизмов [23, 24]:

1. стимуляция вялотекущего воспаления и окислительного стресса с повышением уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ФНО-α) и увеличением количества активных форм кислорода, способствующих мутагенезу;
2. изменение уровня стимулирующих рост факторов, особенно инсулина и инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР1), на фоне метаболического синдрома и инсулинорезистентности;
3. повышенная конверсия андрогенов в эстрогены;
4. изменение уровня адипоцитокиновых белков, включая гиперпродукцию стимулирующих рост факторов, таких как лептин, резистин, висфатин, и снижение контролирующих рост адипокинов, таких как адипонектин.

Определенную роль могут также играть изменения в кишечном микробиоме с размножением фузобактерий, а также механические эффекты ожирения, приводящие к грыже пищеводного отверстия диафрагмы и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, которые предрасполагают к аденокарциноме пищевода [25, 26].

Хроническое воспаление

Ожирение можно рассматривать как вариант слабовыраженного системного воспаления. Жировая ткань является не только производителем, но и тканевым депо провоспалительных цитокинов: ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6 и др [4]. Эти цитокины обладают митогенным эффектом, и их длительная циркуляция в крови при ожирении может, с одной стороны, стимулировать опухолевую трансформацию клеток, и с другой, поддерживать уже сформированное опухолью воспалительное микроокружение [27, 28]. Было показано прямое участие ФНО-α в запуске канцерогенеза и злокачественной трансформации на последующих этапах опухолевой прогрессии [29]. Повышенный уровень ФНО-α в сыворотке крови при опухолевом заболевании коррелирует с высоким риском летальности [29]. Высокий уровень ИЛ-6, характерный для ожирения, ассоциирован с общей смертностью от рака и повышенным риском возникновения предраковых состояний [30].

Окислительный стресс, как составная часть хронического воспаления, может также создавать микроокружение, благоприятное для возникновения и прогрессирования опухолевых заболеваний при ожирении [4].

Инсулинорезистентность

Резистентность к инсулину играет важную роль в канцерогенезе и является одним из основных механизмов, обусловливающих взаимосвязь метаболических нарушений, ожирения и опухолевой прогрессии [4, 31]. В условиях повышенного содержания инсулина и инсулиноподобного фактора роста 1, которые наблюдаются при ожирении, создаются митогенные и антиапоптотические условия, ускоряющие пролиферацию клеток и накопление мутаций, что способствует канцерогенезу. Гиперинсулинемия является независимым фактором риска развития рака молочной железы, колоректального рака и повышает риск возникновения рака эндометрия [32]. Примечательно также, что сахарный диабет, сопровождаемый инсулинорезистентностью, связан с повышенным риском возникновения рака молочной железы, колоректального рака, рака поджелудочной железы и мочевого пузыря [4].

Половые гормоны

Влияние ожирения на синтез и биодоступность эндогенных половых гормонов имеет важное значение для понимания механизмов возникновения рака молочной железы и эндометрия у женщин с избыточной массой тела. При ожирении увеличивается превращение андрогенных предшественников в эстрадиол ароматазой в клетках жировой ткани, что ведет к повышению уровня эстрадиола в сыворотке крови, который оказывается не сбалансирован уровнем прогестерона. Повышенный уровень инсулина в сыворотке крови в результате дисфункции жировой ткани может приводить как к увеличению синтеза андрогенов в яичниках, так и к снижению синтеза глобулина в печени, который связывает и инактивирует половые гормоны [33].

Проспективные исследования демонстрируют, что уровень эндогенных половых гормонов тесно связан с риском развития рака молочной железы и рака эндометрия в постменопаузе [34]. Предполагается, что пролиферативное действие эстрогена на эпителиальную ткань молочной железы и эндометрия является основным механизмом запуска канцерогенеза.

Адипокины

Жировая ткань вырабатывает широкий спектр гормонов и цитокинов, известных как адипокины, к которым относятся адипонектин, резистин, лептин, висфатин и др. Дисфункция жировой ткани приводит к изменению секреции адипокинов в кровь, что непосредственно влияет на процессы ожирения и ассоциированный с ним злокачественный рост [35].

• Адипонектин продуцируется белыми адипоцитами и обладает инсулин-сенситизирующим, антиатерогенным, противовоспалительным эффектами. К свойствам адипонектина относится и способность останавливать деление клеток опухоли, запускать апоптоз и оказывать прямое антиканцерогенное действие, запуская фосфорилирование опухолевого супрессора туберина. Адипонектин также снижает выработку активных форм кислорода, что подавляет пролиферацию клеток, и ингибирует опухолевый неоангиогенез [4, 36]. Установлено, что концентрация адипонектина в плазме крови снижается и при ожирении, и при опухолевых заболеваниях, таких как лейкемия, рак эндометрия, рак молочной железы, рак простаты, колоректальный рак и др. [37].
• Резистин, концентрация которого при ожирении повышается, относится к адипокинам, способствующим канцерогенезу [4]. Резистин активирует экспрессию провоспалительных цитокинов ИЛ-6, ФНО-α, ИЛ-1B, и ряда генов, участвующих в развитии инсулинорезистентности, воспаления и апоптоза. Установлено также, что резистин способствует росту, агрессивному фенотипу и селекции раковых стволовых клеток [38]. Недавно проведенные исследования показали взаимосвязь уровня продукции резистина с размером и стадией опухоли, и с ее метастазированием [39].
• Лептин играет ключевую роль в регулировании энергетического баланса, снижая аппетит и увеличивая интенсивность метаболизма. При ожирении уровень лептина повышен, однако, развивающаяся лептинорезистентность не позволяет ему реализовывать свой биологический эффект [4]. В то же время, лептин способен нарушать регуляцию апоптоза и оказывать митотическое действие, что провоцирует развитие рака молочной железы, пищевода, толстой кишки и простаты [40, 41].

Снижение веса как профилактика рака, связанного с ожирением

Нормализация массы тела и коррекция сопутствующих метаболических и биохимических нарушений являются основой профилактики рака у пациентов с ожирением и избыточной массой тела [8]. Тем не менее, пациенты с ожирением редко осведомлены об имеющихся онкологических рисках и, несмотря на наличие доказательств, указывающих на необходимость активного консультирования по вопросам контроля массы тела медицинскими специалистами, такие работы проводятся далеко не систематически [8, 42]. Ряд исследований указывает на пользу коррекции метаболических нарушений при ожирении не только в рамках первичной, но и вторичной профилактики онкологических заболеваний: мероприятия по снижению веса в составе комплексной терапии предраковых состояний могут снизить риск малигнизации, а при злокачественных новообразованиях – повысить качество жизни и снизить летальность, не ассоциированную с основным заболеванием [43].

Снижение массы тела, согласно результатам многочисленных исследований, коррелирует со снижением онкологического риска [8]. Шведское исследование, охватившее более 4000 пациентов с ожирением и продолжавшееся более 10 лет, показало, что у больных, перенесших бариатрическое вмешательство, интенсивное и устойчивое снижение массы тела сопровождалось уменьшением частоты развития онкозаболеваний на 40% [44]. Американские исследователи выявили, что у пациентов с ожирением, подвергавшихся гастрошунтированию, смертность от рака в течение в среднем 7,1 лет снизилась на 60% по сравнению с группой контроля [45].

Интервенционные программы по изменению образа жизни, включающие гипокалорийную диету и физические нагрузки, у больных с ожирением достаточно эффективны [43, 46]. Однако модификация образа жизни и диета редко позволяют добиться стойкого результата при снижении массы тела. Пациенту трудно преодолеть устойчивые патологические стереотипы метаболизма и пищевого поведения [47], поэтому устойчивого снижения веса с помощью немедикаментозных методов добиваются только 4-5% пациентов [48]. Известно, что медикаментозная терапия, направленная на снижение массы тела и коррекцию инсулинорезистентности, не только способствует развитию выраженного и стойкого эффекта, но и позитивно влияет на онкологические риски [43].

Потенциал применения сибутрамина (Редуксина®) при высоком риске онкопатологии у пациентов с ожирением

В настоящее время спектр лекарственных средств, направленных на борьбу с ожирением, достаточно узок. Одним из таких препаратов является Редуксин® (сибутрамин в комбинации с микрокристаллической целлюлозой), эффекты которого обусловлены центральным механизмом действия и направлены на модификацию пищевого поведения [49]. Сибутрамин является пролекарством и оказывает свое действие за счет метаболитов, подавляющих обратный захват моноаминов – серотонина, норадреналина и, в меньшей степени, дофамина. Увеличение содержания этих нейротрансмиттеров в синапсах приводит к повышению активности центральных 5НТ-серотониновых и адренергических рецепторов, что способствует увеличению чувства насыщения и снижению потребности в пище [50], уменьшению размера порций и кратности приема пищи, снижению суточной калорийности питания [51-53]. Кроме того, сибутрамин опосредованно активирует ß-адренорецепторы, тем самым оказывая влияние на бурую жировую ткань и увеличивая термогенез [54]. Комплексное воздействие на патогенез заболевания проявляется в способности сибутрамина выраженно снижать вес, сокращая количество и подкожного, и абдоминального жира [55], и корректировать показатели метаболизма, являющиеся ключевыми при развитии не только ожирения, но и онкопатологии.

Было показано, что сибутрамин уменьшает концентрации резистина и лептина в сыворотке крови и увеличивает уровень адипонектина [55, 56]. Данный эффект был ассоциирован с улучшением инсулинорезистентности [56]. Кроме того, на фоне терапии сибутрамином уменьшается сывороточный уровень таких провоспалительных факторов, как ФНО-α и ИЛ-6, и повышается содержание в крови противовоспалительного цитокина ИЛ-10 [56]. Немаловажно также, что по данным некоторых работ, применение сибутрамина повышает активность супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы, которые являются антиоксидантными ферментами, защищая, таким образом, клетки организма от оксидативного стресса [57].

В Российской Федерации Редуксин® является одним из наиболее востребованных и изученных препаратов, содержащих сибутрамин. Ряд крупных инициативных исследований и наблюдательных программ, охвативших почти 140 тыс участников [58-60], продемонстрировал, что применение препарата ассоциировано с нормализацией пищевого поведения, уменьшением объема жировой ткани и улучшением биохимических показателей.

Воздействие Редуксина® на ключевые звенья канцерогенеза при ожирении

• Терапия Редуксином®, позволяющая большинству пациентов снизить массу тела более чем на 5% за 3 месяца терапии [61], сопровождается сокращением объема висцерального жира, который ассоциируется с высоким риском развития рака. Было установлено, что показатель ОТ снижался пропорционально длительности лечения, и через 12 месяцев уменьшение окружности талии достигло 16 см [58]. Данные МР-томографии подтверждают, что уменьшение окружности талии на фоне приема Редуксина® происходило за счет уменьшения количества как подкожной, так и висцеральной жировой ткани в абдоминальной области [62]
• Снижения массы тела у пациентов, принимающих Редуксин®, сопровождается снижением уровня лептина, повышением уровня адипонектина и положительной динамикой биохимических маркеров неинфекционного воспаления [63], то есть, нормализацией уровней адипокинов и параметров хронического воспаления, играющих ключевую роль в развитии и прогрессировании рака.
• Терапия Редуксином® восстанавливает баланс прооксидантов/антиоксидантов, уменьшая содержание первых (уровень миелопероксидазы через 6 месяцев лечения снижается на 33%) и повышая содержание вторых (содержание параоксоназы-1 увеличивается на 17%) [63], поддерживая, таким образом, клеточную защиту.
• На фоне терапии Редуксином® достоверно снижается уровень иммунореактивного инсулина и улучшается чувствительность к инсулину [48], что уменьшает влияние такого фактора как инсулинорезистентность на развитие злокачественных опухолей.

Таким образом, терапия Редуксином® позволяет воздействовать на большинство ключевых аспектов канцерогенеза, ассоциированного с лишним весом, что может способствовать снижению риска развития злокачественных новообразований у пациентов с избыточной массой тела и ожирением.

Заключение

Бремя злокачественных новообразований, связанных с ожирением, чрезвычайно велико и занимает второе место после курения. Избыток массы тела увеличивает относительный онкологический риск в 1,5-2 раза, что подразумевает десятки и даже сотни тысяч людей, которые в течение года могли не заболеть раком, если бы не имели ожирения [6]. Снижение массы тела является перспективным и явно недооцененным способом профилактики рака. Многочисленные исследования позволили установить, что коррекция веса и ассоциированных гормонально-метаболических нарушений у больных с ожирением может способствовать снижению риска злокачественной трансформации. Так, применение Редуксина® для снижения массы тела связано с уменьшением инсулинорезистентности, параметров хронического воспаления и нормализацией уровней адипокинов, которые играют ключевую роль в генезе онкопатологии у пациентов с ожирением.

Литература

1. Салухов В.В., Кадин Д.В. ОЖИРЕНИЕ КАК ФАКТОР ОНКОЛОГИЧЕСКОГО РИСКА. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ // МС. 2019. №4. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/ozhirenie-kak-faktor-onkologicheskogo-riska-obzor-literatury (дата обращения: 30.07.2023).
2. NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC). Trends in adult body-mass index in 200 countries from 1975 to 2014: a pooled analysis of 1698 population-based measurement studies with 192 million participants. Lancet Lond Engl. 2016 Apr 2;387(10026):1377-96.
3. Renehan A.G., Tyson M., Egger M., Heller R.F., Zwahlen M. Body-mass index and incidence of cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective observational studies. Lancet Lond Engl. 2008 Feb 16;371(9612):569-78.
4. Dobbins M., Decorby K., Choi B.C.K. The Association between Obesity and Cancer Risk: A Meta-Analysis of Observational Studies from 1985 to 2011. ISRN Prev Med. 2013;2013:680536.
5. Семина Екатерина Владимировна, Данилова Наталья Владимировна, Олейникова Нина Александровна, Агапов Михаил Андреевич, Рубина Ксения Андреевна ВЛИЯНИЕ ОЖИРЕНИЯ НА РАЗВИТИЕ И ПРОГРЕССИЮ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ: ОБЗОР СОВРЕМЕННЫХ ДАННЫХ И НОВЫХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ МИШЕНЕЙ // Сибирский онкологический журнал. 2021. №4. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/vliyanie-ozhireniya-na-razvitie-i-progressiyu-zlokachestvennyh-novoobrazovaniy-obzor-sovremennyh-dannyh-i-novyh-terapevticheskih (дата обращения: 01.08.2023).
6. Arnold M, Pandeya N, Byrnes G, Renehan PAG, Stevens GA, Ezzati PM, Ferlay J, Miranda JJ, Romieu I, Dikshit R, Forman D, Soerjomataram I. Global burden of cancer attributable to high body-mass index in 2012: a population-based study. Lancet Oncol. 2015;16(1):36-46. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(14)71123-4
7. Avgerinos KI, Spyrou N, Mantzoros CS, Dalamaga M. Obesity and cancer risk: Emerging biological mechanisms and perspectives. Metabolism. 2019;92:121-135. https://doi.org/10.1016/j.metabol.2018.11.001
8. Осадчук А.М., Лоранская И.Д., Осадчук М.А. Ожирение и рак. Две стороны одной проблемы. Профилактическая медицина. 2021;24(8):95–100. https://doi.org/10.17116/profmed20212408195
9. Степанова Е.В., Лоранская И.Д., Ракитская Л.Г., Мамедова Л.Д. Ожирение как универсальный фактор риска серьезных заболеваний. Эффективная фармакотерапия. 2019;15(18):68-77. Stepanova EV, Loranskaya ID, Rakitskaya LG, Mamedova LD. Obesity as the Omni-factor for serious diseases. Effektivnaya terapiya. 2019;15(18):68- 77. (In Russ.). https://doi.org/10.33978/2307-3586-2019-15-18-68-77
10. Venniyoor A. The most important questions in cancer research and clinical oncology-Question 2-5. Obesity-related cancers: more questions than answers. Chin J Cancer. 2017;36(1):18. https://doi.org/10.1186/s40880-017-0185-8
11. Glade MJ. Food, nutrition, and the prevention of cancer: a global perspective. American Institute for Cancer Research/World Cancer Research Fund, American Institute for Cancer Research, 1997. Nutr Burbank Los Angel Cty Calif. 1999 Jun;15(6):523-6.
12. Lauby-Secretan B, Scoccianti C, Loomis D, Grosse Y, Bianchini B, Straif K. Body Fatness and Cancer — Viewpoint of the IARC Working Group. New England Journal of Medicine. 2016;375(8):794-798. https://doi.org/10.1056/NEJMsr1606602
13. Rubio-Jurado B., Balderas-Peña L.M., García-Luna E.E., Zavala-Cerna M.G., Riebeling-Navarro C., Reyes P.A., Nava-Zavala A.H. Obesity, Thrombotic Risk, and Inflammation in Cancer. Adv Clin Chem. 2018; 85: 71-89. doi: 10.1016/bs.acc.2018.02.006.
14. Bjørge T, Häggström C, Ghaderi S, Nagel G, Manjer J, Tretli S, Ulmer H, Harlid S, Rosendahl AH, Lang A, Stattin P, Stocks T, Engeland A. BMI and weight changes and risk of obesity-related cancers: a pooled European cohort study. Int J Epidemiol. 2019;48(6):1872-1885. https://doi.org/10.1093/ije/dyz188
15. Arnold M, Jiang L, Stefanick ML, Johnson KC, Lane DS, LeBlanc ES, Prentice R, Rohan TE, Snively BM, Vitolins M, Zaslavsky O, Soerjomataram I, Anton-Culver H. Duration of Adulthood Overweight, Obesity, and Cancer Risk in the Women’s Health Initiative: A Longitudinal Study from the United States. PLoS Med. 2016;13(8):e1002081. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1002081
16. Jaggers JR, Sui X, Hooker SP, LaMonte MJ, Matthews CE, Hand GA, Blair SN. Metabolic syndrome and risk of cancer mortality in men. Eur J Cancer. 2009;45(10):1831-1838. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2009.01.031
17. Calle E.E., Rodriguez C., Walker-Thurmond K., Thun M.J. Overweight, obesity, and mortality from cancer in a prospectively studied cohort of U.S. adults. N Engl J Med. 2003; 348(17): 1625-38. doi: 10.1056/ NEJMoa021423.
18. Renehan AG, Soerjomataram I, Tyson M, Egger M, Zwahlen M, Coebergh JW, Buchan I. Incident cancer burden attributable to excess body mass index in 30 European countries. Int J Cancer. 2010;126(3):692-702. https://doi.org/10.1002/ijc.24803
19. Reynolds A. Obesity and medical imaging challenges. Radiol Technol. 2011 Feb;82(3):219-39.
20. Banez L.L., Hamilton RJ., Partin A.W., Vollmer R.T., Sun L., Rodriguez C., et al. Obesity-related plasma hemodilution and PSA concentration among men with prostate cancer. JAMA. 2007 Nov 21;298(19):2275-80.
21. Friedman A.M., Hemler J.R., Rossetti E., Clemow L.P., Ferrante J.M. Obese women's barriers to mammography and pap smear: the possible role of personality. Obes Silver Spring Md. 2012 Aug;20(8):1611-7.
22. Hourdequin K.C., Schpero W.L., McKenna D.R., Piazik B.L., Larson RJ. Toxic effect of chemotherapy dosing using actual body weight in obese versus normal-weight patients: a systematic review and meta-analysis. Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol. 2013 Dec;24(12):2952-62.
23. DePergola G., SilvestrisF. Obesity as a major risk factor for cancer. J Obes. 2013; 2013: 291546. doi: 10.1155/2013/291546.
24. Amin M.N., Hussain M.S., Sarwar M.S., Rahman Moghal M.M., Das A., Hossain M.Z., Chowdhury J.A., Millat M.S., Islam M.S. How the association between obesity and inflammation may lead to insulin resistance and cancer. Diabetes Metab Syndr. 2019; 13(2): 1213-24. doi: 10.1016/j.dsx.2019.01.041
25. Vainio H, Kaaks R, Bianchini F. Weight control and physical activity in cancer prevention: international evaluation of the evidence. Eur J Cancer Prev. 2002;11(2):94-100.
26. Long E, Beales IL. The role of obesity in oesophageal cancer development. Therap Adv Gastroenterol. 2014;7(6):247-268. https://doi.org/10.1177/1756283X14538689
27. Deng T., Lyon C.J., Bergin S., CaligiuriM.A., Hsueh W.A. Obesity, Inflammation, and Cancer. Annu Rev Pathol. 2016 May 23; 11: 421-49. doi: 10.1146/annurev-pathol-012615-044359.
28. Kahn C.R., Wang G., LeeK.Y. Altered adipose tissue and adipocyte function in the pathogenesis of metabolic syndrome. J Clin Invest. 2019 Oct 1; 129(10): 3990-4000. doi: 10.1172/JCI129187.
29. Il'yasovaD., ColbertL.H., Harris T.B., NewmanA.B., BauerD.C., SatterfieldS., Kritchevsky S.B. Circulating levels of inflammatory markers and cancer risk in the health aging and body composition cohort. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005 Oct; 14(10): 2413-8. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-05-0316.
30. ZhangX., Liu S., Zhou Y. Circulating levels of C-reactive protein, interleukin-6 and tumor necrosis factor-a and risk of colorectal adenomas: a meta-analysis. Oncotarget. 2016; 7(39): 64371-79. doi: 10.18632/ oncotarget.11853.
31. Bergan-Roller H.E., Sheridan M.A. The growth hormone signaling system: Insights into coordinating the anabolic and catabolic actions of growth hormone. Gen Comp Endocrinol. 2018; 258: 119-33. doi: 10.1016/j.ygcen.2017.07.028.
32. Tsujimoto T., KajioH., Sugiyama T. Association between hyperinsulinemia and increased risk of cancer death in nonobese and obese people: A population-based observational study. Int J Cancer. 2017 Jul 1; 141(1): 102-111. doi: 10.1002/ijc.30729.
33. BagliettoL., EnglishD.R., Hopper J.L., MacInnisR.J., MorrisH.A., Tilley W.D., Krishnan K., Giles G.G. Circulating steroid hormone concentrations in postmenopausal women in relation to body size and composition. Breast Cancer Res Treat. 2009 May; 115(1): 171-9. doi: 10.1007/ s10549-008-0069-3.
34. Brown S.B., Hankinson S.E. Endogenous estrogens and the risk of breast, endometrial, and ovarian cancers. Steroids. 2015 Jul; 99(Pt A): 8-10. doi: 10.1016/j.steroids.2014.12.013.
35. Ahmed H.H., Hameed E.R.A., Shalby A.B. E.-N.H. Potent role of lipocalin in childhood obesity. World J Med Sci. 2012; 7(2): 100-4.
36. Di Zazzo E., Polito R., Bartollino S., Nigro E., Porcile C., Bianco A., Daniele A., Moncharmont B. Adiponectin as Link Factor between Adipose Tissue and Cancer. Int J Mol Sci. 2019 Feb 15; 20(4): 839. doi: 10.3390/ ijms20040839.
37. Karnati H.K., Panigrahi M.K., Li Y, Tweedie D., Greig N.H. Adiponectin as a Potential Therapeutic Target for Prostate Cancer. Curr Pharm Des. 2017; 23(28): 4170-4179. doi: 10.2174/138161282366617 0208123553.
38. Deshmukh S.K., Srivastava S.K., ZubairH., Bhardwaj A., TyagiN., Al-Ghadhban A., Singh A.P., Dyess D.L., Carter J.E., Singh S. Resistin potentiates chemoresistance and stemness of breast cancer cells: Implications for racially disparate therapeutic outcomes. Cancer Lett. 2017 Jun 28; 396: 21-29. doi: 10.1016/j.canlet.2017.03.010.
39. Assiri A.M., Kamel H.F., Hassanien M.F. Resistin, visfatin, adiponectin, and leptin: risk of breast cancer in pre- and postmeno-pausal saudi females and their possible diagnostic and predictive implications as novel biomarkers. Dis Markers. 2015; 2015: 253519. doi: 10.1155/2015/253519.
40. Kato S., Abarzua-CatalanL., Trigo C., Delpiano A., Sanhueza C., García K., Ibañez C., Hormazábal K., Diaz D., Brañes J., Castellón E., Bravo E., Owen G., Cuello M.A. Leptin stimulates migration and invasion and maintains cancer stem-like properties in ovarian cancer cells: an explanation for poor outcomes in obese women. Oncotarget. 2015; 6(25): 21100-19. doi: 10.18632/oncotarget.4228.
41. Zhou W., Tian Y., GongH., Guo S., Luo C. Oncogenic role and therapeutic target of leptin signaling in colorectal cancer. Expert Opin Ther Targets. 2014 Aug; 18(8): 961-71. doi: 10.1517/14728222.2014.926889.
42. Power ML, Cogswell ME, Schulkin J. Obesity prevention and treatment practices of U.S. obstetrician-gynecologists. Obstet Gynecol. 2006;108(4):961-968. https://doi.org/10.1097/01.AOG.0000233171.20484.db
43. Чернышова Алена Леонидовна, Коломиец Лариса Александровна, Саприна Татьяна Владимировна, Гончикова Октябрина Эрдемовна, Кощевец Татьяна Юрьевна Современные методы коррекции метаболического синдрома у больных с гиперпластическими процессами и раком эндометрия // Сибирский онкологический журнал. 2016. №5. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/sovremennye-metody-korrektsii-metabolicheskogo-sindroma-u-bolnyh-s-giperplasticheskimi-protsessami-i-rakom-endometriya (дата обращения: 02.08.2023).
44. Sjöström L., Gummesson A., Sjöström C.D., Narbro K., Peltonen M., Wedel H., et al. Effects of bariatric surgery on cancer incidence in obese patients in Sweden (Swedish Obese Subjects Study): a prospective, controlled intervention trial. Lancet Oncol. 2009 Jul;10(7):653-62.
45. Adams T.D., Gress R.E., Smith S.C., Halverson R.C., Simper S.C., Rosamond W.D., et al. Long-term mortality after gastric bypass surgery. N Engl J Med. 2007 Aug 23;357(8):753-61.
46. Лекции по онкогинекологии / Под ред. М.И. Давыдова, В.В. Кузнецова, В.М. Нечушкиной. М.: МЕДпресс-информ; 2009, 432 с.
47. Кузнецова Ирина Всеволодовна, Успенская Юлия Борисовна, Ведзижева Элина Руслановна, Васильева Ирина Вадимовна Ожирение и женская фертильность // Акушерство и гинекология: Новости. Мнения. Обучения. 2015. №3 (9). URL: https://cyberleninka.ru/article/n/ozhirenie-i-zhenskaya-fertilnost (дата обращения: 01.07.2023).
48. Бирюкова Е.В., Маркина Н.В., Арбузова М.А. Эффективная и гибкая фармакотерапия ожирения сегодня — залог успешной профилактики сахарного диабета 2 типа в будущем. Сахарный диабет. 2007;10(4):23-28. https://doi.org/10.14341/2072-0351-5862
49. А. С. Аметов, Ф. Р. Абдулкадирова Опыт применения Редуксина у пациентов с сахарным диабетом типа 2 // Эндокринология: Новости. Мнения. Обучение. 2014. №1/2 (6). URL: https://cyberleninka.ru/article/n/opyt-primeneniya-reduksina-u-patsientov-s-saharnym-diabetom-tipa-2 (дата обращения: 31.07.2023).
50. Barkeling B., Elfhag K., Rooth P., Rossner S. Short-term effects of sibutramine (Reductil) on appetite and eating behaviour and the long-term therapeutic outcome // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. — 2003. — Vol. 27. — P. 693-700.
51. Демидова Т.Ю., Прилепская В.В. Современные возможности терапии ожирения. Результаты наблюдательной программы ВЕСНА // Эндокринология. — 2013. Спецвып. № 1. — С. 62-70.
52. Berkowitz R.I., Wadden T.A., Tershakovec A.M., Cronquist J.L. Behavior therapy and sibutramine for the treatment of adolescent obesity: a randomized controlled trial // JAMA. -2003. — Vol. 289. — P. 1805-1812.
53. Hainer V., Kunesova M., Bellisle F. et al. Psychobehavioral and nutritional predictors of weight loss in obese women treated with sibutramine // Int. J. Obes. (Lond.). — 2005. -Vol. 29. — P. 208-216.
54. Padwal R.S., MajumdarS.R. Drug treatments for obesity: orlistat, sibutramine, and rimonabant // Lancet. — 2007. -Vol. 369. — P. 71-77.
55. Yip I., Go V.L., Hershman J.M. et al. Insulin-leptin-vis-ceral fat relation during weight loss // Pancreas. — 2001. -Vol. 23. — P. 197-203.
56. Jung S.H., Park H.S., Kim K.S. et al. Effect of weight loss on some serum cytokines in human obesity: increase in IL-10 after weight loss // J. Nutr. Biochem. — 2008. — Vol. 19. — P. 371-375.
57. Suliburska J., Bogdaríski P. et al. Short-Term Effects of Sibutramine on Mineral Status and Selected Biochemical Parameters in Obese Women // Biol. Trace Elem. Res. — 2012. -Vol. 149. — P. 163-170.
58. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Романцова Т.И. Стратегия управления ожирением: итоги Всероссийской наблюдательной программы «ПримаВера» // Ожирение и метаболизм. — 2016. — Т. 13. — №1. — C. 36-44. https://doi.org/10.14341/omet2016136-44
59. Аметов А. С. Отчет о программе ВЕСНА. Эффективное лечение ожирения-путь борьбы с эпидемией diabetes mellitus //Эндокринология: Новости. Мнения. Обучение. — 2013. — №2. — С. 12-16.
60. Дедов И.И., Романцова Т.И., Шестакова М.В. Рациональный подход к терапии пациентов с СД2 и ожирением: итоги Всероссийской наблюдательной программы «АВРОРА». Ожирение и метаболизм. 2018;15(4):48-58. https://doi.org/10.14341/omet10076
61. Бутрова С. А., Берковская М. А., Комшилова К. А. Опыт применения препарата Редуксин (сибутрамин) у больных с метаболическим синдромом // Ожирение и метаболизм. 2007. №4. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/opyt-primeneniya-preparata-reduksin-sibutramin-u-bolnyh-s-metabolicheskim-sindromom (дата обращения: 07.04.2023).
62. Romantsova T.I., Poluboyarinova I.V., Roik O.V. Динамика состояния жировой ткани по данным МР-томографии у больных ожирением на фоне лечения Редуксином. Ожирение и метаболизм. 2012;9(4):39-43. https://doi.org/10.14341/2071-8713-5128
63. Матвеев Г.А., Голикова Т.И., Васильева А.А., Васильева Е.Ю., Бабенко А.Ю., Шляхто Е.В. Сравнение эффектов терапии ожирения лираглутидом и сибутрамином. Ожирение и метаболизм. 2021;18(2):218 -228. https://doi.org/10.14341/omet12498