Венлафаксин (Велаксин) - самый эффективный антидепрессант?

Резюме

Доказательная медицина не смогла представить убедительных доказательств того, что антидепрессанты различаются по своей эффективности при лечении депрессий. Поэтому ученые основывают свои суждения об эффективности препаратов на «личном опыте». Существует и другой способ определения наиболее эффективного антидепрессанта. Для этого надо сопоставить данные об активности нейронов при депрессии и способность антидепрессантов воздействовать на эти нейроны. Такое сопоставление свидетельствует о том, что наиболее эффективными антидепрессантами являются амитриптилин, имипрамин и венлафаксин (в высоких суточных дозах). Но лишь венлафаксин используется в нашей стране в терапевтических дозах. Поэтому венлафаксин является самым эффективным антидепрессантом.

Упорные попытки фармацевтических компаний с помощью доказательной медицины подтвердить, что именно их антидепрессант является самым эффективным при лечении депрессий, до сих пор не имеют успеха. С этим согласны не только отдельные критики таких исследований, но и большие коллективы ученых, составляющих рекомендации по фармакотерапии депрессивных расстройств. Во всяком случае, они исходят из того, что данные доказательной медицины свидетельствуют о сопоставимой активности антидепрессантов при лечении депрессий (1, 2, 3). Поэтому для определения наиболее эффективных препаратов ученые прибегают к накопленному при лечении больных «личному опыту» (4), который всегда носит субъективный характер. Данный способ определения наиболее эффективных антидепрессантов уязвим для критики. Альтернативой «личному опыту» является сопоставление механизмов формирования депрессий (патогенез) и лечебных свойств препаратов.

Известно, что симптомы депрессии сопровождаются снижением активности разных нейронов: норадреналиновых (↓Н), дофаминовых (↓Д), серотониновых (↓С) и мелатониновых (↓М) (табл. 1).

Таблица 1. Снижение активности нейронов при разных симптомах депрессии (5, 6, 7).

Главные из этих симптомов, отражающие ухудшение (снижение) настроения (3, 6), связаны с ухудшением функционирования норадреналиновых и дофаминовых (↓НД), норадреналиновых и серотониновых (↓СН), а также серотониновых, норадреналиновых и дофаминовых нейронов (↓СНД). Соответственно, все депрессии могут быть разделены на три класса. Первый из них включает ↓НД-депрессии. Они протекают с ослаблением положительных эмоций. Второй вариант охватывает ↓СН-депрессии. Для них характерно усилением отрицательных эмоций. Наконец, третий – включает ↓СНД-депрессии. Они сопровождаются как ослаблением положительных, так и усилением отрицательных эмоций. При всех трех указанных вариантах депрессий могут наблюдаться явления психомоторной заторможенности (↓Н-симптомы) и/или соматические симптомы (↓СНД или ↓СНМ). Из представленных данных следует, что для успешного лечения любой депрессии требуется повысить активность, прежде всего, норадреналиновых, дофаминовых и серотониновых нейронов (↑СНД). Соответственно, именно так должны действовать наиболее эффективные антидепрессанты. Иными словами, они должны быть ↑СНД-препаратами.

Для повышения активности серотониновых, норадреналиновых и дофаминовых нейронов у антидепрессантов есть всего три механизма. Они могут быть ингибиторами обратного захвата (ИОЗ) нейромедиаторов, средствами, влияющими на регуляторные рецепторы (СВРР) или препаратами, обратимо ингибирующими моноаминоксидазу типа «А» (ОИМАО-А) (табл. 2).

Таблица 2. Известные в России антидепрессанты, их влияние на нейроны и «формула» механизма действия (4, 5, 6, 8).

*- белый цвет – препарат не влияет на нейроны, темно-серый – выраженное повышение активности, светло-серый – умеренное повышение активности,

**- в высоких дозах

Впрочем, подавляющее большинство антидепрессантов, использующихся в России, относятся к ИОЗ (табл. 2). Именно это фармакологическое свойство определяет способность активизировать нейроны у 66,7% препаратов, относящихся к трициклическим (ТцА) и четырехциклическим (ЧцА) антидепрессантам, а также к селективным ингибиторам обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективным ингибиторам обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН). Еще три препарата (14,3%) совмещают свойства ИОЗ и СВРР. Таким смешанным механизмом действия обладают тразодон (серотонин модулирующий антидепрессант – СмА), милнаципран (СИОЗСН) и вортиоксетин (мультимодальный антидепрессант – МмА).

Аналогичная ситуация наблюдается и во всем мире. Большинство антидепрессантов являются ИОЗ. Например, в США к ним относятся 8 из 10 чаще всего назначаемых препаратов (дулоксетин, дезвенлафаксин, циталопрам, сетралин, флуоксетин, эсциталопрам, пароксетин, венлафаксин) (9). Еще один – вилазодон – совмещает свойство ИОЗ с другим механизмом действия. В некоторых странах (например, в США) репутация ИОЗ столь высока, что стараются вообще не регистрировать антидепрессанты, которые не обладают таким механизмом действия (10).

ИОЗ не только пропускают на рынок медицинских услуг в приоритетном порядке, но и считают их неким «эталоном». Ведь их механизм действия оставляет нейромедиаторы (серотонин, норадреналин или дофамин) там, где они обычно реализуют свои эффекты – «между» нейронами в т.н. «межсинаптической щели» (5). В результате серотонин, норадреналин или дофамин действуют на нервные клетки более продолжительное время, и нейроны активизируются сильнее, чем обычно. Важно также, что данный механизм действия носит вполне обратимый характер, поскольку не способствует созданию новых нейромедиаторов (их синтезу) и не угнетает их распад (метаболизм). А это очень важно для безопасности лечения.

Но не все антидепрессанты является сильными ИОЗ (4, 5). У некоторых препаратов этот механизм действия гораздо менее выражен (табл. 2). Так, пипофезин (ТцА), который показан только при легких и умеренных депрессиях (11), вероятнее всего, умеренно активизирует серотониновые, норадреналиновые и дофаминовые нейроны. Тразодон (СмА) и вортиоксетин (МмА) являются ИОЗ серотонина (табл. 2). Но этот механизм действия выражен у них слабее в сравнении с СИОЗС (4, 12).

Антидепрессанты могут быть сильными ИОЗ только в отношении серотонина (СИОЗС: сертралин, пароксетин, циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин, флувоксамин, ТцА: кломипрамин), норадреналина (ЧцА: мапротилин; СИОЗСН: милнаципран) или обоих этих нейромедиаторов (ТцА: амитриптилин, имипрамин; СИОЗСН: венлафаксин и дулоксетин) (4, 5, 13, 14). В отношении дофамина все современные препараты являются лишь слабыми ИОЗ (ТцА: амитриптилин, имипрамин, кломипрамин, пипофезин; СИОЗСН: венлафаксин в высоких суточных дозах), или же вовсе не действуют на обмен этого нейромедиатора (4, 5, 6, 13, 14). К тому же у некоторых ИОЗ возможность влияния на разные нервные клетки зависит от дозы (7).

Так, венлафаксин (СИОЗСН), особенно в низких суточных дозах (75-150 мг), является скорее ИОЗ серотонина и влияет на серотониновые нейроны. В то же время, у него есть активный метаболит дезвенлафаксин. Это вещество за рубежом само по себе является антидепрессантом, и его свойства отличаются от венлафаксина. Дезвенлафаксин является мощным ИОЗ серотонина и норадреналина, а в высоких дозах является слабым ИОЗ дофамина. Считается, что количество дезвенлафаксина составляет половину от назначенной суточной дозы венлафаксина. При увеличении дозировки последнего, растет и концентрация в крови его активного метаболита. Соответственно, венлафаксин, назначаемый в дозе 150-225 мг/сут., за счет дезвенлафаксина превращается в ИОЗ серотонина и норадреналина. В результате он эффективно активизирует серотониновые и норадреналиновые нейроны (табл. 2). Если суточную дозу повышать и далее, то венлафаксин (вместе с дезвенлафаксином) приобретет свойства ИОЗ дофамина. Тогда препарат будет активизировать не только серотониновые и норадреналиновые нейроны, но и дофаминовые, хотя и гораздо слабее (табл. 2).

Переходя теперь к СВРР (миансерин – ЧцА, миртазапин – норадреналиновый и селективный серотониновый антидепрессант – НаССА, агомелатин – мелатонинэргический антидепрессант) укажем на причину, из-за которой они проигрывают, по крайней мере, сильным ИОЗ в эффективности воздействия на нейроны (табл. 2). С помощью РР осуществляется не возбуждение нервных клеток, а скорее «точная настройка» их «тонуса» (5, 8, 15). Поэтому «чистые» СВРР достаточно редко встречаются среди антидепрессантов.

Зато существует много ИОЗ, у которых влияние на РР является дополнительным механизм действия. Но из-за его относительной слабости о нем даже не упоминают в инструкциях препаратов (16, 17, 18). Например, милнаципран (СИОЗСН) относится к ИОЗ серотонина и норадреналина (16). Это свойство дает антидепрессанту возможность эффективно активизировать норадреналиновые нейроны и слабее – серотониновые (6). В то же время милнаципран за счет влияния на РР способствует умеренному повышению «тонуса» дофаминовых нервных клеток (19). Однако об этом свойстве не упоминается в инструкции препарата. И лишь у некоторых ИОЗ о влиянии на РР все же говорится в руководствах по медицинскому применению антидепрессантов. Эта особенность характерна для тразодона (СмА) и вортиоксетина (МмА) (5, 8, 20). Оба антидепрессанта являются ИОЗ серотонина. Это свойство позволяет им умеренно активизировать серотониновые нейроны (табл. 2). А за счет влияния на РР они немного повышают «тонус» норадреналиновых и дофаминовых нервных клеток.

Наконец, еще два препарата (ОИМАО-А: пирлиндол и моклобемид) для активизации нейронов угнетают (ингибируют) работу фермента – моноаминоксидазы, который разрушает нейромедиаторы (серотонин, норадреналин, дофамин) (5, 20, 21, 22, 23), как внутри нейронов, так и вне их – в межсинаптической щели. Казалось бы, этот механизм действия должен быть очень сильным, ведь в результате повышается количество серотонина, норадреналина и дофамина как внутри нейрона, так и вне него. Однако такой эффект характерен, прежде всего, для т.н. необратимых ингибиторов моноаминоксидазы, которые образуют с этим ферментом стойкие химические связи (24). После этого он уже не может выполнять свои функции и распадается, а вместо него организм вынужден синтезировать новый фермент, на что обычно уходит около двух недель. В результате необратимые ингибиторы моноаминоксидазы действительно является высокоактивными антидепрессантами. Однако в силу высокой эффективности механизма действия они плохо переносятся, могут быть даже тосксичными, и их использование в нашей стране практически прекратилось.

Иная картина наблюдается в случае пирлиндола и моклобемида (20, 22). Влияние этих препаратов на фермент носит обратимый характер (ОИМАО). Дело в том, что их связь с ферментом лишь относительно стабильна. Ее постепенное исчезновение приводит к высвобождению моноаминоксидазы, причем сам фермент остается неповреждённым (24). Кроме того, пирлиндол и моклобемид селективно угнетают активность только один из типов моноаминоксидахы – «А» (ОИМАО-А), тогда как другой тип «В» продолжает работать почти с прежней силой. Все эти особенности значительно снижают эффективность ОИМАО-А, из-за чего рассматриваемый механизм действия встречается гораздо реже, чем ИОЗ (табл. 2). В то же время указанные особенности делают ОИМАО-А более переносимыми препаратами, которые слабо активизируют серотониновые, норадреналиновые и дофаминовые нейроны.

Представленные особенности механизмов действия антидепрессантов можно представить в виде буквенной формулы, состоящей из первых букв названия нейрона, на которые он действует (↑с, ↑н, ↑н, ↑м). Причем в случае выраженной активизации нервной клетки можно использовать прописную букву (↑С, ↑Н, ↑Д, ↑М), а при слабой – строчную (↑с, ↑н, ↑д, ↑м). Получается индивидуальная «формула» механизма действия антидепрессанта (далее просто «формула»), которая гораздо точнее названия группы отражает его фармакологическую активность.

Такие «формулы» свидетельствуют о существовании препаратов «тройного» действия. К ним относятся:

• ↑СНд-антидепрессанты (активное влияние на серотониновые и норадреналиновые нейроны и более слабое на дофаминовые):
  • амитриптилин (ТцА),
  • имипрамин (ТцА)
  • венлафаксин (СИОЗСН) в высоких суточных дозах
• ↑Снд-антидепрессанты (активное влияние на серотониновые нейроны и более слабое на норадреналиновые и дофаминовыне):
  • кломипрамин (ТцА)
• ↑сНд-антидепрессанты (активное влияние на норадреналиновые нейроны и более слабое на серотониновые и дофаминовые):
  • милнаципран (СИОЗСН)
• ↑снд-антидепрессанты (слабое влияние на серотониновые, норадреналиновые и дофаминовые нейроны):
  • пипофезин (ТцА),
  • пирлиндол (ОИМАО-А),
  • моклобемид (ОИМАО-А),
  • тразодон (СмА),
  • вортиоксетин (МмА)
• ↑ндм-антидепрессанты (слабое влияние на норадреналиновые, дофаминовые и мелатониновые нейроны):
  • агомелатин (МэА)

Существуют препараты «двойного» действия. К ним относятся:

• ↑СН-антидепрессанты (активное влияние на серотониновые и норадреналиновые нейроны):
  • дулоксетин (СИОЗСН)
  • венлафаксин (СИОЗСН) в средних суточных дозах
• ↑сН-антидепрессанты (активное влияние на серотониновые нейроны и слабое на норадреналиновые)
  • мапротилин (ЧцА)
• ↑сн-антидепрессанты (слабое влияние на серотониновые и норадреналиновые нейроны)
  • миансерин (ЧцА),
  • миртазапин (НаССА)

Наконец, к препаратам «одинарного» действия относятся:

• ↑С-антидепрессанты (активное влияние на серотониновые нейроны):
  • сертралин (СИОЗС),
  • пароксетин (СИОЗС),
  • циталопрам (СИОЗС),
  • эсциталопрам (СИОЗС),
  • флуоксетин (СИОЗС),
  • флувоксамин (СИОЗС).

Представленные данные позволяют легко определить, что самыми эффективными будут являться антидепрессанты «тройного» действия, чья формула содержит наибольшее число прописных букв. Это ↑СНд-антидепрессанты, активно влияющие на серотониновые и норадреналиновые нейроны и слабее на дофаминовые: амитриптилин (ТцА), имипрамин (ТцА), венлафаксин (СИОЗСН) в высоких суточных дозах. Этот набор фармакологических свойств позволяет им влиять на все три варианта депрессий (↓НД с ослаблением положительных эмоций; ↓СН с усилением отрицательных эмоций; ↓СНД-депрессии с ослаблением положительных, так и усилением отрицательных эмоций), которые могут сопровождаться явлениями психомоторной заторможенности (↓Н-симптомы) и/или соматическими симптомами (↓СНД или ↓СНМ).

Представленный очень короткий список наиболее эффективных антидепрессантов хорошо соотносится с «личным опытом» зарубежных экспертов, создающих рекомендации. Выше уже упоминалось, что наиболее мощными препаратами там признаются ТцА и СИОЗСН (4). В некоторых рекомендациях есть и более точные указания. Там сообщается, что наряду с ТцА самым эффективным является только один СИОЗСН – венлафаксин (3). Но всегда эксперты оговариваются, что не могут представить какие-либо объективные доказательства своей точки зрения. Остается только пожалеть, что они не захотели обратиться к особенностям формирования симптомов депрессии и механизму действия антидепрессантов. Если учитывать соотношения между ними, то «личный опыт» экспертов становится вполне понятным и даже «общественным».

Проведенный анализ ставит в исключительное положение венлафаксин, особенно в нашей стране. Хорошо известно, что в России ТцА (амитриптилин и имипрамин) назначаются очень «экономно» в низких дозах, которые, как правило, меньше терапевтических (25, 26). Это связано с выраженными побочными эффектами, свойственными амитриптилину и имипрамину. Между тем любой препарат, включая ТцА, при его назначении в дозах, не достигающих терапевтического диапазона, теряет свою эффективность. В результате в нашей стране лишь венлафаксин может претендовать на роль самого эффективного антидепрессанта. И этот препарат широко используется и в нашей стране в виде Велаксина (Эгис). Его рекомендовали ведущие научные организации, осуществляющие передовые исследования в области психиатрии. Среди них Федеральные государственные бюджетные учреждения «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии имени им В.П. Сербского» и «Московский НИИ психиатрии» Минздрава Росиии, Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт им. В.М. Бехтерева (27, 28). Хорошо известны и капсулы пролонгированного действия (Велаксин ретард) (29), при применении которых отмечается значительное снижение частоты такого побочного эффекта препарата, как тошнота (30). Кроме того, изучение Велаксина с успехом проводилось не только в психиатрии, но и неврологии (31). Остается рекомендовать как можно шире использовать этот антидепрессант при лечении депрессий.

Видео М.Ю Дробижева на ту же тему можно посмотреть по ссылке: https://youtu.be/C4J_SaQb1uw

Список литературы.

1. Depression. The treatment and Management of depression in adults (updated edition). National Clinical Practice Guideline 90. https://www.nice.org.uk/guidance/cg90/evidence/full-guidance-243833293
2. Won E, Park SC, Han KM, Sung SH, Lee HY, Paik JW, Jeon HJ, Lee MS, Shim SH, Ko YH, Lee KJ, Han C, Ham BJ, Choi J, Hwang TY, Oh KS, Hahn SW, Park YC, Lee MS J Evidence-based, pharmacological treatment guideline for depression in Korea, revised edition. Korean Med Sci. 2014 Apr;29(4):468-84. doi: 10.3346/jkms.2014.29.4.468.
3. Бауэр М., Пфенниг А., Северус Э., Вайбрау П.С., Ж. Ангст, Мюллер Х.-Ю. Клинические рекомендации Всемирной федерации обществ биологической психиатрии по биологической терапии униполярных депрессивных расстройств. Часть 1: Острое и продолженное лечение униполярных депрессивных расстройств по состоянию на 2013 год. Современная терапия психических расстройств 2015;4:33-39.
4. Терапия антидепрессантами и другие методы лечения депрессивных расстройства. Доклад Рабочей группы CINP на основе обзора доказательных данных. Под ред. В.Н. Краснова. М., 2008. – 215 С.
5. Stahl S.M. Stahl's essential psychopharmacology: neuroscientific basis and practical application. — 3 nd ed. Cambridge University Press, 2008. — 1117P.
6. Дробижев М. Ю., Федотова А. В., Кикта С. В., Антохин E. Ю. Между депрессией и фибромиалгией: судьба антидепрессанта. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2016;116(4): 114-120. DOI:10.17116/jnevro201611641114-120.
7. Дробижев М.Ю., Кикта С.В., Федотова А.В., Сердюк О.В. Просто депрессия. Вопросы и ответы. ООО «Маркетинговая Машина». М., 2013. 100С.).
8. Шагиахметов Ф.Ш., Анохин П.К., Шамакина И.Ю. Вортиоксетин: механизмы мультимодальности и клиническая эффективность. Социальная и клиническая психиатрия 2016;26(4): 84-96
9. Hrenchir T. 10 Most-Prescribed Antidepressant Medications. http://www.newsmax.com/Health/Health-Wire/most-prescribed-antidepressant-medications/2015/09/02/id/673123/
10. Pae CU Agomelatine: a new option for treatment of depression? Expert Opin Pharmacother. 2014 Mar;15(4):443-7. doi: 10.1517/14656566.2014.877889.).
11. Азафен MB – официальная инструкция по применению. https://medi.ru/instrukciya/azafen-mb_9646/
12. Sanchez C, Asin KE, Artigas F. Vortioxetine, a novel antidepressant with multimodal activity: review of preclinical and clinical data. Pharmacol Ther. 2015 Jan;145:43-57. Doi:10.1016/j.pharmthera.2014.07.001
13. Sharma H, Santra S, Dutta A. Triple reuptake inhibitors as potential next-generation antidepressants: a new hope? Future Med Chem. 2015;7(17):2385-406. Doi: 10.4155/fmc.15.134.
14. Stahl SM, Grady MM, Moret C, Briley M. SNRIs: their pharmacology, clinical efficacy, and tolerability in comparison with other classes of antidepressants. CNS Spectr. 2005;10:732-747.
15. Вальдоксан — официальная инструкция по применению. https://medi.ru/instrukciya/valdoksan_5084/.
16. Иксел — официальная инструкция по применению. https://medi.ru/instrukciya/iksel_11711/
17. Прозак — официальная инструкция по применению. https://medi.ru/instrukciya/prozak_10337/
18. Саротен — официальная инструкция по применению. https://medi.ru/instrukciya/saroten_11880/
19. Kohno T, Kimura M, Sasaki M, Obata H, Amaya F, Saito S. Milnacipran inhibits glutamatergic N-methyl-D-aspartate receptor activity in spinal dorsal horn neurons. Mol Pain. 2012 Jun 19;8:45.
20. Бринтелликс (Brintellix). https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_87791.htm4
21. Машковский М.Д., Андреева Н.И., Полежаева А.И. Фармакология антидепрессантов — М., Медицина, 1983. -240С.
22. Пиразидол — официальная инструкция по применению. https://medi.ru/instrukciya/pirazidol_10633/
23. Аурорикс (Aurorix) https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_419.htm
24. Быков Ю. В., Беккер Р. А., Резников М. К. Резистентные депрессии. Практическое руководство. — Киев: Медкнига, 2013. — 400 с. — ISBN 978-966-1597-14-2.
25. Сердюк О.В., Овчинников А.А., Кутузова Н.А., Дробижев М.Ю., Ретюнский К.Ю. Практика применения антидепрессантов в психиатрии (программа ЦИРКАДИАН-I). Врач. 2010:2; 2-5.15.
26. Дробижев М.Ю., Овчинников А.А. Кикта С.В. Механизмы действия антидепрессантов и патогенез психических расстройств. В чем соответствия? Социальная и клиническая психиатрия 2017. 27(3):94-101.
27. Краснов В.Н., Крюков В.В.. Велаксин® (венлафаксин) в современной терапии депрессий: результаты первого российского многоцентрового исследования эффективности и безопасности. Психиатрия и психофармакотерапия. 2007;9 (4), http://www.consilium-medicum.com/magazines/special/psychiatry/article/15426
28. Мосолов С.Н., Костюкова Е.Г., Городничев А.В., Тимофеев И.В., Ладыженский М.Я., Сердитов О.В. Клиническая эффективность и переносимость препарата венлафаксин (Велаксин) при лечении умеренной и тяжёлой депрессии. Современная терапия психических расстройств. 2007;3:58-63.
29. Аведисова А.С., Захарова К.В., Канаева Л.С., Вазагаева Т.И., Алдушин А.А.. Сравнительное исследование эффективности и переносимости Велаксина и Велаксина пролонгированного действия. Психиатрия и психофармакотерапия. 2009;11 (1):36-40.
30. Аведисова А.С. Венлафаксин (велаксин): результаты международных исследований антидепрессанта III поколения. Психиатр. и психофармакотер. 2006; 11 (2): 2-7.
31. Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. СПб., 1995.-565С.

М.Ю. Дробижев, доктор медицинских наук, Руководитель образовательного отдела Учебного центра Ассоциации медицинских и фармацевтических вузов России

Контактная информация – dmyu2001@mail.ru

Е.Ю. Антохин, кандидат медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой клинической психологии и психотерапии ФГБОУ ВО «Оренбургский государственный медицинский университет» Минздрава России.

Р.И. Палаева – ассистент кафедры клинической психологии и психотерапии ФГБОУ ВО «Оренбургский государственный медицинский университет» Минздрава России.

С. В. Кикта, кандидат медицинских наук, зав. отделением ФГБУ «Поликлиника №3» Управления делами Президента РФ, Москва