От депрессии к болезни Альцгеймера и…обратно

В Москве с 8 по 10 февраля 2023 г. прошла Междисциплинарная Конференция «Вейновские Чтения» – ключевое мероприятие для специалистов в области неврологии и психиатрии. Ведущие эксперты и практикующие врачи представили актуальные данные о состоянии проблемы аффективных расстройств и когнитивных нарушений как в контексте общественного здравоохранения, так со стороны фундаментальной медицины.

Распространенность моторных, когнитивных и аффективных расстройств при нейродегенеративных заболеваниях и подходы к их диагностике и коррекции обсудил Сергей Николаевич Иллариошкин, д.м.н., профессор, академик РАН, заместитель директора по научной работе и руководитель отдела исследований мозга ФГБНУ НЦН, заслуженный деятель науки РФ президент Национального общества по изучению болезни Паркинсона. Олег Семенович Левин, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой неврологии с курсом рефлексологии и мануальной терапии ФГБОУ ДПО РМАНПО, остановился на обсуждении общих патогенетических механизмов аффективных и нейродегенеративных заболеваний. Аведисова Алла Сергеевна, д.м.н., профессор, заслуженный врач России, главный научный сотрудник ФГБУ «НММЦ психиатрии и наркологии имени В.П. Сербского» Минздрава, России, главный научный сотрудник ГБУЗ НПЦ им. Соловьева ДЗМ представила доклад о возрастных аспектах тревожных расстройств.

Практические советы по диагностике и ведению пациентов с аффективными расстройствами дала в своем выступлении Анна Владимировна Васильева, д.м.н., главный научный сотрудник отделения лечения пограничных психических расстройств и психотерапии, руководитель международного отдела ФГБУ «НМИЦ ПН им. В.М. Бехтерева» Минздрава России, профессор кафедры психотерапии, медицинской психологии и сексологии СЗГМУ им. И.И. Мечникова. О проблеме диагностики и ведения пациентов с когнитивными расстройствами рассказала в своем докладе Ольга Николаевна Ткачева, д.м.н., профессор, академик РАН, Директор Российского геронтологического научно-клинического центра ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России, главный внештатный гериатр Минздрава России. Междисциплинарность проблемы когнитивных нарушений и аффективных расстройств осветила Елена Евгеньевна Васенина, д.м.н., доцент кафедры неврологии с курсом рефлексологии и мануальной терапии ФГБОУ ДПО РМАНПО, в докладе «От депрессии к болезни Альцгеймера и…обратно».

Стресс, депрессия и болезнь Альцгеймера

По статистике, пациенты с деменцией достоверно чаще страдают аффективными расстройствами, в частности, депрессией. Верно и обратное: у пациентов с тревожными расстройствами наблюдается значимое повышение риска отсроченного когнитивного снижения. Высокая частота коморбидности и наличие общих факторов развития тревожно-депрессивных и когнитивных расстройств делают актуальным поиск общих механизмов патогенеза этих состояний и разработку мультитаргетных комбинированных терапевтических стратегий.

В норме активация симпатоадреналовой системы и высвобождение адреналина в ответ на острое воздействие стрессогенного фактора приводит к формированию «универсального» адаптивного поведенческого ответа – так называемой реакции «бей или беги» (fight or flight). На физиологическом уровне эта реакция обеспечивает готовность организма к быстрой реакции на стресс – мобилизацию энергетических ресурсов организма, формирование сердечно-сосудистой и мышечной «готовности», а также активацию иммунного ответа. В то же время, хронизация стрессорного воздействия в крови может приводить к активации провоспалительных каскадов и персистированию воспалительного ответа. Последнее влечет за собой индукцию окислительных процессов и, как результат, прогрессирование нейродегенерации. В частности, уровень кортизола и его метаболитов положительно коррелирует с уровнем гиперфосфорилированного тау-протеина, степенью нейродегенеративных изменений в лимбической системе, а также с более тяжелой степенью когнитивных расстройств и высоким риском конверсии умеренных когнитивных расстройств (УКР) до деменции. Помимо этого, молекулярно-генетические данные указывают на тесную связь между уровнем кортизола и синтезом амилоида. Повышенная концентрация кортизола приводит к формированию более «конъюгированных» форм амилоидного белка, формируя тем самым «предпосылки» к формированию амилоидных бляшек.

У пациентов с большим депрессивным расстройством (БДР) наблюдается повышение уровня провоспалительных цитокинов по сравнению с пациентами с субклинической депрессией и общей популяцией, а более высокий уровень провоспалительных маркеров, в том числе С-реактивного белка, в свою очередь, служит предиктором повышения скорости прогрессирования когнитивных расстройств. Повышение уровня маркеров воспаления также отмечается у пациентов с тревожными расстройствами. Эти данные позволяют предположить, что воспаление является одним из центральных механизмов, «объединяющих» депрессию и деменцию.

Депрессия как ранний симптом болезни Альцгеймера

В большинстве случаев у депрессии и БА отсутствуют общие определяющие средовые и генетические факторы риска: по данным GWAS определены только единичные «гены-пересечения» между БДР и БА. К тому же, для депрессии характерна генетическая детерминированность серотонинергической системы, в то время как в основе патогенеза БА лежат мутации в генах АРОЕ4, пресенилина 1 и 2 (PSEN1, 2) и гене предшественника бета-амилоида АРР.

Данные эпидемиологических исследований указывают на непрямое влияние депрессии и ассоциированных состояний на риск развития деменции. Во-первых, депрессия снижает возможности формирования когнитивного резерва, ограничивает познавательную деятельность, социальную и физическую активность больного. Последняя играет важную, хоть и неочевидную роль в поддержании когнитивного функционирования (высвобождение миокинов при физической активности участвует в стимуляции нейрогенеза). Помимо этого, на фоне депрессии часто развиваются нарушения сна и снижается нейрогенез, а значит и возможности к формированию воспоминаний и образованию новых функциональных связей.

Каким образом депрессия может предрасполагать к развитию деменции? С одной стороны, у молодых пациентов, страдающих депрессией, не обнаруживается повышение уровня амилоида или гиперфосфорилированного тау-протеина. С другой – и для депрессии, и для БА характерна общность эпигенетических изменений – в первую очередь в генах, кодирующих быстрый «ответ» рецепторов к глюкокортикостероидам (ГКС-рецепторы) и активность адренергических каскадов. Это позволяет предположить, что депрессия, хоть и не является независимой причиной развития БА, может вызывать изменения, увеличивающие риск развития патологического каскада, в первую очередь, на уровне активности ГКС-рецепторов и уровня кортизола.

Депрессивные симптомы, возникающие в пожилом возрасте, часто являются первым клиническим проявлением начинающейся БА: у пациентов без БДР в анамнезе наличие депрессии ассоциировано с более высоким уровнем амилоида в области предклинья (precuneus) и задней поясной извилине. Аффективные и поведенческие симптомы у пожилых пациентов служат предикторами прогрессирования УКР до деменции, при этом наиболее значимо риск конверсии определяется нейропсихиатрическими симптомами, такими как апатия, возбуждение и раздражительность. Наиболее значимо с отложением амилоида в структурах ЦНС коррелируют тревога и бредовые идеи.

Депрессия при текущей болезни Альцгеймера

Более 50% пациентов с БА имеют депрессивные симптомы различной выраженности, а тяжелая депрессия развивается у каждого третьего больного. Из-за сходства клинической картины и ограниченности адекватной субъективной оценки своего состояния со стороны пациента с когнитивными нарушениями, деменция «маскирует» симптомы аффективных расстройств, что затрудняет дифференциальную диагностику. При этом, депрессия при нейродегенеративной патологии отражает органический процесс и нейромедиаторные нарушения, а потому носит сочетанный и атипичный характер. Из-за этого, несмотря на высокую распространенность, депрессия при БА часто остается недиагностированной.

Терапия депрессивных расстройств при болезни Альцгеймера

Согласно международным и отечественным рекомендациям, препаратами выбора при коморбидном течении депрессии и когнитивных расстройств являются представители класс СИОЗС/СИОЗСН (Рис. 1).

Рисунок 1. Схематическое изображение общих звеньев патогенеза депрессии и болезни Альцгеймера и психофизиологических мишеней антидепрессантов групп СИОЗС/СИОЗСН

По данным клинических исследований антидепрессанты группы СИОЗС замедляют прогрессирование когнитивных нарушений и корковой атрофии и достоверно улучшают прогноз пациентов с УКР амнестического типа (группа высокого риска). Помимо снижения скорости нарастания общей корковой атрофии СИОЗС способствуют уменьшению негативных нейроструктурных изменений в префронтальной и теменной коре, не оказывая, однако, значимого влияния на уровень амилоида.

У пациентов с деменцией терапия СИОЗС приводит к снижению риска смерти от всех причин, независимо от наличия сопутствующих факторов риска. При этом, антидепрессанты оказывают кумулятивный эффект: положительное действие СИОЗС определяется длительностью приема (от 6 месяцев).

При сочетании депрессии и когнитивных расстройств терапия должна быть направлена на контроль скорости нейродегенерации и снижения когнитивных функций, а также улучшение моторной и социальной активности пациента. Исходя из этого, предпочтение рекомендуется отдавать серотонинергическим препаратам сбалансированного действия, не оказывающим выраженного тормозящего или возбуждающего действия, способным улучшать восприятие положительно-заряженных воспоминаний, оказывать стимулирующее влияние на процесс нейрогенеза и купировать проявления гипотимии. Дополнительным преимуществом будет являться наличие анксиолитического и норадренергического эффекта. Эти требования, с одной стороны, значимо сужают список доступных средств терапии. С другой – «удачный» выбор препарата позволит минимизировать побочные явления и повысить комплаенс больных.

Оптимальным решением при выборе антидепрессантов являются препараты, обладающие полимедиаторным эффектом (Рис. 2).

Рисунок 2. Спектр терапевтического действия венлафаксина в зависимости от дозировки

Среди СИОЗСН универсальным эффектом в отношении различных форм депрессии обладает венлафаксин (Рис. 3). В дополнение к антидепрессивному эффекту препарат оказывает анксиолитическое действие, но не «растормаживает» тревогу.

Рисунок 3. Спектр терапевтического действия венлафаксина в отношении различных типов депрессии

Гибкость терапевтического эффекта венлафаксина (Велаксин) в зависимости от дозировки позволяет индивидуально подбирать режим приема (Рис. 4).

Рисунок 4. Схема подбора дозировки венлафаксина в зависимости от типа и тяжести нарушений

Дополнительные возможности лечения депрессии при болезни Альцгеймера

Для снижения скорости прогрессирования когнитивных нарушений при БА рекомендуется назначение ингибиторов холинэстеразы (ИХЭ). Например, представитель ИХЭ донепезил (Алзепил) обладает доказанным эффектом в отношении симптомов депрессии у de nova пациентов с БА. Начало терапии с ИХЭ также может оказывать положительный эффект не только на когнитивный, но и на аффективный статус пациентов. Отдельным преимуществом алзепила является удобный режим приема и дозирования препарата, что позволяет улучшить приверженность терапии.