Преимущества фиксированной комбинации аторвастатина и эзетимиба для лечения гиперлипидемии и эффективного управления сердечно-сосудистыми рисками

Болезни системы кровообращения прочно занимают лидирующие места в структуре заболеваемости и смертности. Ежегодно в мире регистрируется более 420 млн случаев сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и около 18 млн связанных с ними смертельных исходов [1]. В РФ на долю заболеваний системы кровообращения приходится 47% всех причин смерти, и именно высокая смертность от ССЗ объясняет низкую продолжительность жизни в стране [2].

Согласно официальным статистическим данным, подавляющее большинство смертей от ССЗ (83%) обусловлено или ишемической болезнью сердца (ИБС), или цереброваскулярными заболеваниями, — то есть, атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями (АССЗ) [3]. На данный момент корреляция повышенного риска смерти и высокого уровня холестерина уже не подлежит сомнению. При повышении холестерина на каждый 1 ммоль/л выше обычного уровня риск смерти от ИБС или нефатального ИМ увеличивается на 45% [4]. Не удивительно, что именно коррекция гиперхолестеринемии является ключевым фактором снижения смертности от ИБС. Как показало исследование американских специалистов, вклад мероприятий по снижению общего холестерина сопоставим с суммарным вкладом лечения острого коронарного синдрома, хронической сердечной недостаточности и реваскуляризации при ИБС [5].

Смертность от болезней системы кровообращения в последние годы имеет тенденцию к снижению, и с 2009 г по 2019 г в России уменьшилась более чем на 28% [4]. Национальное исследование Состояния Здоровья и Питания (NHANES) также подтверждает, что за 30 лет доля компенсированных пациентов выросла более чем на 10% и достигла 46,7%, а доля пациентов с высокими показателями холестерина упала до 18,5% [6]. Тем не менее, с учетом достижений современной медицинской науки, наличием хорошо проработанных алгоритмов и широкого ассортимента фармакологических средств, эффективность борьбы с ССЗ и их факторами риска, явно недостаточна. Гиполипидемическая терапия была и остается наиболее доступным, эффективным и экономически целесообразным методом воздействия на сердечно-сосудистые риски. Для дополнительного улучшения ее результатов следует уделить особое внимание выбору адекватной комбинации препаратов, систематическому контролю показателей липидного профиля и работе над повышением приверженности терапии.

Терапия гиперлипидемии как инструмент управления сердечно-сосудистыми рисками

Нарушение липидного обмена приводит к изменению уровня и функции липопротеидов в плазме крови, что при взаимодействии с другими факторами риска способствует возникновению и прогрессированию атеросклероза и развитию АССЗ [7]. Атеросклероз сопровождается накоплением апоВ-содержащих липопротеидов, в основном липопротеидов низкой плотности (ЛНП), в сосудистой стенке. Холестерин ЛНП (ХС ЛНП) является не только причинным, но и накопительным фактором риска АССЗ на протяжении всей жизни. Снижение уровня ХС ЛНП, достигнутое любым путем, соответственно, уменьшает риск ССЗ пропорционально как величине, так и продолжительности этого снижения, что означает возможность при необходимости менять схему лечения и прибегать к комбинированной терапии [8].

Уровень ХС-ЛНП является ключевым показателем для диагностики и ведения пациентов с дислипидемиями. Согласно новейшим российским клиническим рекомендациям по ведению нарушений липидного обмена 2023 г [9], целевой уровень ХС-ЛНП зависит от уровня сердечно-сосудистого риска:

• Очень высокий сердечно-сосудистый риск: ХС ЛНП < 1,4 ммоль/л и снижение по меньшей мере на 50% от исходного через 8±4 нед. терапии как для первичной, так и вторичной профилактики ССО;
• Высокий сердечно-сосудистый риск: ХС ЛНП < 1,8 ммоль/л и его снижение по меньшей мере на 50% от исходного;
• Умеренный сердечно-сосудистый риск: ХС ЛНП < 2,6 ммоль/л для первичной профилактики ССЗ;
• Низкий сердечно-сосудистый риск: ХС ЛНП < 3,0 ммоль/л;
• Пациенты с подтвержденным АССЗ, перенесшие повторное сосудистое событие в течение 2 лет (в другом сосудистом бассейне), несмотря на прием максимально переносимой дозы статина: ХС ЛНП < 1,0 ммоль/л

Для достижения целевого уровня ХС ЛНП [9]:

• Всем пациентам с дислипидемией показана стартовая статинотерапия в дозах, необходимых для достижения целевого уровня ХС ЛНП.
• Пациентам, не достигшим целевого уровня ХС ЛНП на фоне максимально переносимых доз статина, следует рассмотреть возможность комбинированной терапии, в том числе статин с эзетимибом, предпочтительно в одной таблетке или капсуле (на данный момент в РФ зарегистрированы две комбинации: аторвастатин + эзетимиб (Торвазин® Плюс) и розувастатин + эзетимиб (Розулип® Плюс)
• В случае значительного повышения уровня ХС ЛНП у больных очень высокого риска (выше 4,0 ммоль/л), рекомендуется рассмотреть возможность инициального назначения статина и эзетимиба, предпочтительно в одной таблетке или капсуле (розувастатин+эзетимиб или аторвастатин+эзетимиб).
• При экстремально высоком сердечно-сосудистом риске возможно назначение стартовой терапии статинами + эзетимиб + PSCK9 таргетная терапия.

Накопленный массив данных клинических исследований свидетельствует о наличии выраженной корреляции между снижением уровня ХС ЛНП и снижением частоты сердечно-сосудистых осложнений [10], поэтому современную гиполипидемическую концепцию можно сформулировать как «чем ниже уровень ХС ЛНП, тем лучше». Доказано, что у пациентов с исходным средним уровнем ХС ЛНП ≤1,8 ммоль/л дальнейшее снижение этого показателя дает дополнительные преимущества в виде уменьшения относительного риска крупных сердечно-сосудистых событий на 21% [11].

Проблематика терапии дислипидемии и достижения целевых значений ХС ЛНП

На популяционном уровне имеются данные о недостаточном лечении статинами пациентов, особенно высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска. Согласно результатам исследования «Эссе-РФ» [12], среди пациентов с инфарктом миокарда только около 39% получает гиполипидемическую терапию, среди пациентов с ИБС – 22%, среди пациентов с инсультом – 15%. Более того, значительная доля пациентов, получающих гиполипидемическую терапию, не достигает целевых значений ХС-ЛНП [13, 14]. Исследование DA-VINCI продемонстрировало [14], что в клинической практике уровень ХС ЛНП менее 1,8 ммоль/л достигается у 54% пациентов, а уровень 1,4 ммоль/л – у 33%. Среди пациентов с подтвержденным АССЗ только 18% достигли целей терапии для очень высокого риска, и даже у пациентов, получавших постоянную липидснижающую терапию, уровни ХС ЛНП оставались выше 2,0 ммоль/л. В РФ показатели достижения целевого уровня ХС ЛНП у лиц очень высокого риска (ИБС) еще ниже – 7,7% [12].

Большую проблему представляет собой и приверженность терапии статинами, которая, согласно исследованиям, быстро снижается со временем. Так, уже через 3 месяца терапии она опускается на 10-20%, через год составляет не более 30-60%, а через 2 года не превышает 40% [15-17]. Особенно низка приверженность среди пациентов до 54 лет по сравнению с более старшей возрастной группой [15, 16]. Таким образом, многие пациенты не получают преимущества статинов из-за преждевременного прекращения их приема. В результате низкой приверженности терапии увеличивается частота повторных госпитализаций, ухудшается прогноз, снижается качество жизни и возрастает летальность [15].

Решение отменить терапию статинами нередко принимают и врачи, если пациенты предъявляют жалобы на нежелательные явления. Эксперты предостерегают коллег от необдуманных решений, так как прекращение статинотерапии связано с повышенными рисками неблагоприятных исходов и может быть ошибкой, опасной для жизни пациента [18, 19].

Увеличение эффективности мероприятий по улучшению приверженности, по мнению ВОЗ, может иметь гораздо большее влияние на здоровье популяции, чем улучшение лечебных подходов [20]. Действительно, приверженность статинотерапии может снизить относительный риск сердечно-сосудистых и любых смертей, нефатального ИМ и реваскуляризации на 15-30% [21]. Европейские руководства рекомендуют специалистам не пренебрегать напоминаниями во время визитов пациентов, обсуждать, а не диктовать режим приема препаратов, принимая во внимание индивидуальный распорядок дня пациента и его потребности. Стоит также регулярно оценивать лекарственную терапию для минимизации полипрагмазии и упростить режим приема препаратов [22].

Преимущество фиксированных комбинаций в терапии гиперлипидемии

Комбинированная терапия статин + эзетимиб, согласно клиническим рекомендациям, назначается пациентам, не достигшим целевого уровня ХС ЛНП на фоне максимально переносимых доз статина, а также в качестве стартовой терапии пациентам очень высокого риска в случае повышения уровня ХС ЛНП более 4,0 ммоль/л [9]. Ряд исследований продемонстрировал, что добавление эзетимиба к статинотерапии позволяет существенно снизить ХС ЛНП (на 23-25%) [23, 24] и позволить большому количеству пациентов (71,5%) достичь целевых уровней [23]. Примечательно, что более значимое снижение ХС ЛНП наблюдалось при использовании фиксированной комбинации (28,4%), чем на фоне применения свободной комбинации (19,4%). [24].

В 2020 г на основе данных «Института здравоохранения» и «Исследования оценки глобального бремени болезней» была разработана имитационная модель с пятилетним горизонтом (2020-2024), включившая сценарии терапии статином и эзетимибом в качестве отдельных таблеток и терапии фиксированной комбинацией статин + эзетимиб [25]. Согласно результатам работы, интенсификация лечения на основе статина, эзетимиба и фиксированной комбинации статин + эзетимиб приведет к существенной пользе на популяционном уровне в предотвращении сердечно-сосудистых осложнений. Для сценария фиксированной комбинации отмечались лучшие показатели относительного снижения MACE – 6,4% против 5,4% для свободной комбинации.

Клинические рекомендации подчеркивают приоритет фиксированных комбинаций перед свободными, что связано, в частности, с повышением приверженности терапии, которая наблюдается, если пациент принимает только одну таблетку вместо двух [26]. Приверженность к гиполипидемическому лечению комбинацией статина и эзетимиба в одной таблетке была изучена в масштабной работе на выборке в 256 тыс пациентов со сроком наблюдения 2,2 года [27]. У пациентов, принимавших одну таблетку, было на 87% больше шансов на высокую приверженность лечению и на 79% меньше шансов на плохую приверженность лечению по сравнению с пациентами на фоне приема свободной комбинации. Эти преимущества проявлялись независимо от возраста, пола и клинического профиля больных. Высокая приверженностью лечению снижала риск сердечно-сосудистых исходов на 55%.

Торвазин® Плюс: первая фиксированная комбинация аторвастатина и эзетимиба

Торвазин® Плюс – комбинированный препарат, содержащий эзетимиб и аторвастатин, – два гиполипидемических компонента, которые дополняют друг друга по механизму действия [28]. Действующие вещества, входящие в состав препарата, селективно снижают абсорбцию холестерина и некоторых растительных стеролов в кишечнике, а также подавляют эндогенный синтез холестерина, таким образом воздействуя на оба механизма, поддерживающие высокую концентрацию холестерина в плазме крови.

Торвазин® Плюс снижает содержание общего холестерина, ХС ЛНП, апоВ, триглицеридов и холестерина липопротеинов невысокой плотности (ХС-не-ЛВП) и повышает концентрацию в плазме крови ХС ЛВП путем двойного ингибирования, как абсорбции, так и синтеза ХС.

Механизм действия компонентов Торвазин® Плюс [28]:

• Аторвастатин селективно конкурентно ингибирует ГМГ-КоА-редуктазу, превращающую 3–гидрокси–3–метилглютарил-КоА в мевалонат – предшественник холестерина. Аторвастатин снижает концентрацию ХС и сывороточных липопротеинов, блокируя синтез холестерина и увеличивая число «печеночных» рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП.
• Молекулярной мишенью эзетимиба является транспортный белок (Niemann-Pick C1-Like 1, NPC1L1). Локализуясь в щеточной каемке тонкого кишечника, эзетимиб препятствует всасыванию холестерина, приводя к снижению его поступления из кишечника в печень.

Способ применения и дозы

Торвазин® Плюс доступен в трех вариантах фиксированных доз: 10 мг аторвастатина + 10 мг эзетимиба, 20 мг аторвастатина + 10 мг эзетимиба, 40 мг аторвастатина + 10 мг эзетимиба.

Рекомендованная доза препарата составляет 1 капсула в сутки вне зависимости от приема пищи. Терапию Торвазин® Плюс начинают после того, как дозы отдельных компонентов, входящих в состав препарата, были подобраны индивидуально. После подбора доз каждого из двух монокомпонентов можно переходить на лечение комбинированным препаратом в соответствующей подобранной дозе [28].

Клиническая эффективность комбинации аторвастатина и эзетимиба

В последние годы было выполнено несколько десятков крупных работ по сравнению эффективности комбинации аторвастатина + эзетимиб и высоких доз аторвастатина, результаты которых неизменно показывали преимущество комбинированной терапии.

• Изучение эффективности эзетимиба 10 мг + аторвастатина 10 мг у пациентов с первичной гиперхолестеринемией [29], показало, что комбинированная терапия снижает ХС ЛНП значительно эффективнее, чем аторвастатин в дозе 40 мг (53% против 45%) и сопоставима по эффективности с высокодозовой монотерапией аторвастатином 80 мг.
• Сравнение эффективности эзетимиба 10 мг + аторвастатина 20 мг и аторвастатина 40 мг у пациентов очень высокого СС риска, не получавших гиполипидемическую терапию [30], продемонстрировало, что, при изначальном отсутствии различий в клинических характеристиках, средний уровень ХС ЛНП в группе комбинированной терапии к 12й неделе исследования был значительно ниже, чем в группе монотерапии (1,59 ммоль/л против 1,99 ммоль/л). В группе комбинированной терапии частота достижения целевых уровней ХС ЛНП < 1,8ммоль/л была на 29% выше.
• Ретроспективный анализ 12-недельного рандомизированного многоцентрового исследования ZETELD по изучению применения аторвастатина + эзетимиб 10/10 в сравнении с аторвастатином 20мг и 40 мг для достижения целевых показателей липидов у пациентов высокого риска ≥65 лет [31] позволил установить, что комбинированная терапия связана с более частым достижением целевых показателей ХС ЛНП, ХС не-ЛВП, апоВ. Через 12 недель на комбинированной терапии значительно чаще достигался уровень ХС ЛНП менее 1,8 ммоль/л (47% против 35%), ХС не-ЛВП менее 2,6 ммоль/л (63% против 53%) и апоВ менее 0,8 г/л (47% против 38%) по сравнению с аторвастатином в дозе 40 мг.
• Исследование EZ-PATH [32] показало, что комбинированная терапия эзетимиб + аторвастатин в дозе 10/40 мг приводила к более выраженному дополнительному снижению уровня ХС ЛНП по сравнению с удвоением дозы аторвастатина до 80 мг – 27% против 11%. Процент пациентов, у которых удалось добиться снижения уровня ХС ЛНП менее 70 мг/дл в первой группе, был более чем в 2 раза выше (74% против 32%). Уменьшение показателей ОХ, апоВ, ХС не-ЛВП и ТГ в группе комбинированной терапии было также как минимум в 2 раза более выраженным, чем в группе монотерапии.

Интересно, что авторы ряда работ изучили вопрос влияния комбинированной терапии аторвастатина с эзетимибом на размер атеросклеротической бляшки. В исследовании PRECISE-IVUS, включившем пациентов после КАГ или ЧКВ по поводу острого коронарного синдрома или стабильной стенокардии [33], при добавлении эзетимиба к статину наблюдался больший регресс бляшки, чем при монотерапии статинами. У 78% пациентов из группы комбинированной терапии отмечалось уменьшение абсолютного объема бляшки на 1,4%, тогда как в группе аторвастатина число пациентов, у которых наблюдалась положительная динамика бляшки, составило 58%, а среднее уменьшение объема – 0,3%. При этом пациенты группы аторвастатин + эзетимиб достигли уровня ХС ЛНП 1,6 ммоль/л (по сравнению с 1,8 ммоль/л в группе аторвастатина). Эффективность эзетимиба в сочетании с аторвастатином при лечении бляшек в сонных артериях у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, осложненным ИБС, была подтверждена китайскими учеными [34]. В группе комбинированного лечения толщина комплекса интима-медиа, площадь бляшек в сонных артериях, а также уровни ОХС, ТГ, ХС ЛНП, всСРБ, HbA1c уменьшились в значительно большей степени по сравнению с группой аторвастатина.

Заключение

Гиполипидемическая терапия вносит наибольший вклад в снижение сердечно-сосудистых рисков. На данный момент препараты, снижающие ХС ЛНП, назначаются далеко не всем пациентам, имеющим прямые показания. Такая ситуация, осложненная несвоевременной и неадекватной коррекцией назначенной терапии, а также низкой приверженностью со стороны пациентов, ухудшает качество жизни и прогноз больных с гиперлипидемией. Фиксированные комбинации статинов и эзетимиба, которые рекомендуются при неэффективности максимальных доз статинов или в качестве стартовой терапии у пациентов очень высокого риска, позволяют снизить количество принимаемых таблеток и, таким образам, повысить приверженность терапии. Кроме того, многочисленные исследования показали более высокую эффективность комбинированной терапии по сравнению с монотерапией высокими дозами статинов, а также преимущество фиксированных комбинаций перед свободными. Торвазин® Плюс представляет собой первую фиксированную комбинацию аторвастатина и эзетимиба, — двух более чем хорошо зарекомендовавших себя гиполипидемических препаратов. Благодаря механизму двойного ингибирования, как абсорбции, так и синтеза холестерина, — Торвазин® Плюс значительно снижает показатели ХС ЛНП и сердечно-сосудистые риски.

Литература:

1. Roth et al. JACCVOL.70, NO.1, 2017 Global Burden of Cardiovascular Diseases 2015 July 4, 2017:1–25
2. Вишневский А., Андреев Е., Тимонин С. Смертность от болезней системы кровообращения и продолжительность жизни в России / Демографическое обозрение. 2016. ТОМ 3, №1: 6-34
3. Федеральная служба государственной статистики. URL: https://www.gks.ru/folder/12781 (дата обращения 13.04.2023)
4. Zhang X, Patel A, Horibe H, et al. Asia Pacific Cohort Studies Collaboration. Int J Epidemiol. 2003; 32: 563-572
5. Ford E.S., et al. Explaining the decrease in US deaths from coronary disease, 1980–2000 //New England Journal of Medicine. 2007. Т. 356. №. 23. С. 2388–2398
6. Ford ES, Li C, Zhao G, et al. Trends in the prevalence of low risk factor burden for cardiovascular disease among United States adults. Circulation 2009; 120: 1181–1188.
7. Алексеева И.А., Ежов М.В. ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ФИКСИРОВАННОЙ КОМБИНАЦИИ РОЗУВАСТАТИНА И ЭЗЕТИМИБА ДЛЯ ЭФФЕКТИВНОЙ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ // МС. 2020. №14. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/osobennosti-primeneniya-fiksirovannoy-kombinatsii-rozuvastatina-i-ezetimiba-dlya-effektivnoy-gipolipidemicheskoy-terapii (дата обращения: 13.04.2023).
8. Ray KK, Ference BA, Séverin T, Blom D, Nicholls SJ, Shiba MH, et al.. World Heart Federation Cholesterol Roadmap 2022. Global Heart. 2022;17(1):75. DOI: http://doi.org/10.5334/gh.1154
9. Клинические рекомендации 752. Нарушения липидного обмена. Одобрены научно-практическим советом Минздрава РФ. Размещены по ссылке:cr.minzdrav.gov.ru/recomend/752_1 * МЗ РФ – Минздрав Российской Федерации)
10. Rosensen RS. Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269–279 LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:1425–1435
11. Sabatine M.S., et al. Efficacy and Safety of Further Lowering of Low-Density Lipoprotein Cholesterol in Patients Starting With Very Low Levels: A Meta-analysis // JAMA cardiology. 2018
12. Шальнова, С. А. et al. ИНФОРМИРОВАННОСТЬ И ОСОБЕННОСТИ ТЕРАПИИ СТАТИНАМИ У ЛИЦ С РАЗЛИЧНЫМ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫМ РИСКОМ: ИССЛЕДОВАНИЕ ЭССЕ-РФ. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2016;15(4):29-37. https://doi.org/10.15829/1728-8800-2016-4-29-37
13. Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS guide-lines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020;41(1):111–88.
14. Ray KK, et al. DA VINCI study. EU-Wide Cross-Sectional Observational Study of Lipid-Modifying Therapy Use in Secondary and Primary Care: the DA VINCI study. Eur J Prev Cardiol. 2021 Sep 20;28(11):1279-1289. doi: 10.1093/eurjpc/zwaa047. PMID: 33580789.
15. Benner JS, Glynn RJ, Mogun H, Neumann PJ, Weinstein MC, Avorn J. Long-term persistence in use of statin therapy in elderly patients. JAMA 2002;288:455-461
16. Malo S, et al. Persistence With Statins in Primary Prevention of Cardiovascular Disease: Findings From a Cohort of Spanish Wo rkers. Rev Esp Cardiol. 2017. http://dx.doi.org/10.1016/j.rec.2017.04.002
17. Jackevicius CA, Mamdani M, Tu JV. Adherence with statin therapy in elderly patients with and without acute coronary syndromes. JAMA 2002;288:462-467
18. Zhang, H., Plutzky, J., Shubina, M. & Turchin, A. Continued Statin Prescriptions After Adverse Reactions and Patient Outcomes. Ann. Intern. Med. 1–8 (2017). doi:10.7326/M16-0838
19. Nissen SE. Statin Denial: An Internet-Driven Cult With Deadly Consequences. Ann Intern Med. [Epub ahead of print 25 July 2017]doi: 10.7326/M17-1566.
20. Adherence to long-term therapies: evidence for action // Geneva: World Health Organization. — 2003. — XV. — 198 p.; https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/42682/9241545992.pdf?sequence=1
21. Compliance and adverse event withdrawal: their impact on the West of Scotland Coronary Prevention Study. Eur Heart J. 1997 Nov;18(11):1718-24. doi: 10.1093/oxfordjournals.eurheartj.a015165. PMID: 9402445.
22. Mach F, et al. ESC Scientific Document Group. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020 Jan 1;41(1):111-188. doi: 10.1093/eurheartj/ehz455. Erratum in: Eur Heart J. 2020 Nov 21;41(44):4255. PMID: 31504418.
23. Gagné C, Bays HE, Weiss SR, Mata P, Quinto K, Melino M, Cho M, Musliner TA, Gumbiner B; Ezetimibe Study Group. Efficacy and safety of ezetimibe added to ongoing statin therapy for treatment of patients with primary hypercholesterolemia. Am J Cardiol. 2002 Nov 15;90(10):1084-91. doi: 10.1016/s0002-9149(02)02774-1. PMID: 12423708
24. Katzmann JL, Sorio-Vilela F, Dornstauder E, Fraas U, Smieszek T, Zappacosta S, Laufs U. Non-statin lipid-lowering therapy over time in very-high-risk patients: effectiveness of fixed-dose statin/ezetimibe compared to separate pill combination on LDL-C. Clin Res Cardiol. 2022 Mar;111(3):243-252. doi: 10.1007/s00392-020-01740-8. Epub 2020 Sep 19. PMID: 32949286; PMCID: PMC8873069.
25. Farnier M, Santos RD, Cosin-Sales J, Ezhov MV, Liu J, Granados D, Santoni S, Khan I, Catapano AL. Projected impact of treatment intensification with statin, ezetimibe, and statin plus ezetimibe fixed-dose combination on MACE across six countries. Eur J Prev Cardiol. 2022 Dec 7;29(17):2264-2271. doi: 10.1093/eurjpc/zwac214. PMID: 36134461.
26. Chapman RH, Benner JS, Petrilla AA, Tierce JC, Collins SR, Battleman DS, Schwartz JS. Predictors of adherence with antihypertensive and lipid-lowering therapy. Arch Intern Med. 2005 May 23;165(10):1147-52. doi: 10.1001/archinte.165.10.1147. PMID: 15911728.
27. Rea F, Savaré L, Corrao G, Mancia G. Adherence to Lipid-Lowering Treatment by Single-Pill Combination of Statin and Ezetimibe. Adv Ther. 2021 Oct;38(10):5270-5285. doi: 10.1007/s12325-021-01892-7. Epub 2021 Sep 3. PMID: 34480293; PMCID: PMC8478750.
28. Торвазин Плюс. Государственный реестр лекарственных препаратов. https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=c72f01b1-001d-458b-8c94-8d8b5a94a278
29. Ballantyne CM, Houri J, Notarbartolo A, Melani L, Lipka LJ, Suresh R, Sun S, LeBeaut AP, Sager PT, Veltri EP; Ezetimibe Study Group. Effect of ezetimibe coadministered with atorvastatin in 628 patients with primary hypercholesterolemia: a prospective, randomized, double-blind trial. Circulation. 2003 May 20;107(19):2409-15. doi: 10.1161/01.CIR.0000068312.21969.C8. Epub 2003 Apr 28. PMID: 12719279.
30. Wu NQ, Guo YL, Zhu CG, Gao Y, Zhao X, Sun D, Sun J, Xu RX, Liu G, Dong Q, Li JJ. Comparison of statin plus ezetimibe with double-dose statin on lipid profiles and inflammation markers. Lipids Health Dis. 2018 Nov 23;17(1):265. doi: 10.1186/s12944-018-0909-z. PMID: 30470229; PMCID: PMC6260646.
31. Constance C, Ben-Yehuda O, Wenger NK, Zieve F, Lin J, Hanson ME, Lowe RS, Tershakovec AM. Atorvastatin 10 mg plus ezetimibe versus titration to atorvastatin 40 mg: attainment of European and Canadian guideline lipid targets in high-risk subjects ≥65 years. Lipids Health Dis. 2014 Jan 13;13:13. doi: 10.1186/1476-511X-13-13. PMID: 24411003; PMCID: PMC3901347.
32. Leiter LA, Bays H, Conard S, Bird S, Rubino J, Hanson ME, Tomassini JE, Tershakovec AM. Efficacy and safety of ezetimibe added on to atorvastatin (40 mg) compared with uptitration of atorvastatin (to 80 mg) in hypercholesterolemic patients at high risk of coronary heart disease. Am J Cardiol. 2008 Dec 1;102(11):1495-501. doi: 10.1016/j.amjcard.2008.09.076. Epub 2008 Oct 23. PMID: 19026303.
33. Tsujita K, et al; PRECISE–IVUS Investigators. Impact of Dual Lipid-Lowering Strategy With Ezetimibe and Atorvastatin on Coronary Plaque Regression in Patients With Percutaneous Coronary Intervention: The Multicenter Randomized Controlled PRECISE-IVUS Trial. J Am Coll Cardiol. 2015 Aug 4;66(5):495-507. doi: 10.1016/j.jacc.2015.05.065. PMID: 26227186.
34. Wang J, Ai XB, Wang F, Zou YW, Li L, Yi XL. Efficacy of ezetimibe combined with atorvastatin in the treatment of carotid artery plaque in patients with type 2 diabetes mellitus complicated with coronary heart disease. Int Angiol. 2017 Oct;36(5):467-473. doi: 10.23736/S0392-9590.17.03818-4. Epub 2017 Jun 21. PMID: 28641407.