Новые горизонты гиполипидемической терапии: обзор лекции

Лечение дислипидемии в рамках профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) является одним из наиболее актуальных направлений современной научной и практической медицины. Разработка новых алгоритмов скрининга и лечения гиперхолестеринемии позволила добиться существенных успехов: так, по сравнению со статистическими данными 2003 г., смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в РФ к настоящему времени снизилась в 2 раза [1]. Тем не менее, сопоставление показателей смертности от ССЗ в России и в других странах, относящихся к категории низкого сердечно-сосудистого риска, показывает, что в среднем от ССЗ в нашей стране умирает в 2 раза больше пациентов [2], и клиническому сообществу все еще предстоит большая работа.

В своей лекции «Новые горизонты гиполипидемической терапии» Ахмеджанов Надир Мигдатович, к.м.н., ведущий научный сотрудник отдела профилактики метаболических нарушений «НМИЦ терапии и профилактической медицины», член президиума Национального общества по изучению атеросклероза и Американской коллегии кардиологов, рассказал о новых практических подходах в диагностике и лечении дислипидемий, а также о ближайших перспективах гиполипидемической терапии.

В своем вступительном слове лектор отметил, что гиполипидемическая терапия является важнейшей темой для обсуждения, поскольку именно гиперхолестеринемия и ассоциированный с ней атеросклероз, вносят основной вклад в смертность от сердечно-сосудистых заболеваний [3]. Согласно данным глобального исследования, проведенного Салимом Юсуфом и его соавторами, гиперхолестеринемия, наряду с четырьмя другими модифицируемыми факторами риска (индекс массы тела, систолическое артериальное давление, статус курения, сахарный диабет 2 типа) обуславливают 20-25% смертей от любых причин и около 60% сердечно-сосудистых осложнений и летальных исходов по сердечно-сосудистым причинам [4]. Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о том, что с дислипидемиями достоверно ассоциируются артериальная гипертония, ожирение, а также поведенческие и социальные факторы риска [3].

Распространенность гиперхолестеринемии в РФ в 2020-2022 гг., согласно последнему исследованию ЭССЕ (ЭССЕ-3) [5], составила 58,8%, а гипертриглицеридемии — 32,2%. То же исследование выявило, что лишь небольшой процент больных с дислипидемией получают по этому поводу терапию. По сравнению с предыдущими исследованиями ЭССЕ, доля лиц, получающих липидснижающую терапию, увеличилась, но на данный момент она составляет лишь 7,6% от общей популяции.

В 2023 г. были выпущены новейшие специализированные клинические рекомендации по нарушениям липидного обмена, утвержденные Минздравом РФ [3]. Надир Мигдатович подчеркнул, что в 2025 г. этот документ будет обязателен к исполнению, и по качеству соблюдения рекомендаций будет оцениваться работа врача и учреждения в целом, поэтому специалистам важно ориентироваться в деталях и уметь грамотно преодолевать возможные затруднения.

Одним из таких затруднений может стать определение категории сердечно-сосудистого риска у пациентов с гиперхолестеринемией, от которой зависят целевые показатели ХС ЛНП и выбор тактики терапии. Традиционно для этих целей используется шкала SCORE, недавно обновленная до SCORE-2. Россия является страной очень высокого СС риска, и, согласно новой таблице SCORE-2, в эту категорию попадают абсолютно все российские пациенты старше 69 лет и подавляющее большинство более молодых пациентов 40-69 лет, даже если для них исключен фактор курения [6, 7]. По мнению отечественных экспертов, с научной и практической точки зрения такая таблица для РФ малопригодна, поэтому в данный момент в НМИЦ терапии и профилактической медицины под руководством академика О. М. Драпкиной и профессора С. А. Шальновой заканчивается работа по ее усовершенствованию. Первая часть этой работы, которая позволит более точно определять СС риски и тактику гиполипидемической терапии, уже опубликована в ведущих европейских журналах [7].

На данный момент алгоритм действий врача, к которому на прием для профилактического обследования обращается, например, молодой пациент 40 лет, без жалоб, не очевиден. С большой долей вероятности оценка по SCORE-2 определит для такого пациента высокий или, если он курит, очень высокий СС риск. В данной ситуации, однако, не следует назначать пациенту гиполипидемическую терапию до проведения дополнительных исследований, позволяющих детально уточнить риск. Эти исследования включают дуплексное сканирование сонных и бедренных артерий, определение индекса коронарного кальция по Агастону, а также определение липопротеина (а). Последнее исследование, отметил лектор, желательно проводить каждому взрослому человеку хотя бы один раз в жизни, поскольку выявление повышенного уровня липопротеина (а), свидетельствует об уровне сердечно-сосудистого риска, сопоставимом с семейной гиперхолестеринемией. В случае, если результаты инструментальных исследований показывают отсутствие атеросклероза, а при лабораторном анализе уровень липопротеина (а) в норме, начало терапии может быть отложено на 2-3 года, при условии регулярного проведения повторных исследований.

Говоря о профилактике ССЗ, Надир Мигдатович, подчеркнул, что ее основой по-прежнему остается здоровый образ жизни. Рекомендации Американской кардиологической ассоциации по здоровому образу жизни включают такие важнейшие правила как соблюдение диеты, режима физической активности, ограничение воздействия никотина, контроль индекса массы тела, липидов крови, уровня глюкозы крови, артериального давления [8]. Новейшим правилом, вошедшим в «Life’s Essential», стал контроль качества сна. Нарушения сна обладают доказанным негативным влиянием на сердечно-сосудистую систему, что требует информирования пациентов о данной взаимосвязи и проактивного опроса о качестве сна при оценке сердечно-сосудистого здоровья [8].

Лектор констатировал, что в последние годы приверженность следованию правилам здорового образа жизни значительно уменьшилась. Так, американское исследование выявило, что количество людей, регулярно употребляющих овощи и фрукты, не курящих, не злоупотребляющих алкоголем, не имеющих ожирения и соблюдающих режим физических нагрузок, за 18 лет уменьшилось с 15% до 8% [9]. Российское исследование ЭССЕ-3 в целом подтвердило данную тенденцию [5]. Таким образом, профилактика ССЗ все больше переходит из рук пациента в руки врача. И первой мерой по медикаментозной профилактике ССЗ является гиполипидемическая терапия [3].

Коррекция гиперхолестеринемии вносит наибольший вклад в снижение смертности от ИБС. Работа американских специалистов, проанализировавшая влияние различных подходов на сокращение смертности от ИБС [10], показала, что снижение общего холестерина обладает более выраженным эффектом, чем лечение острого коронарного синдрома и хронической сердечной недостаточности вместе взятых (24% против 10% и 9%, соответственно). Современные возможности медикаментозного воздействия на гиперхолестеринемию включают статины, эзетимиб, блокирующий всасывание холестерина в кишечнике, ингибиторы пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9), ингибитор синтеза белка PCSK9 (инклисиран) [3]. Разработка препаратов нового типа продолжается, и скоро на рынке появится бемпедоевая кислота, ингибитор фермента АТФ-цитратлиазы, которая может стать частью комбинированной терапии, включающей статины, эзетимиб и др.

Клиническая эффективность липидснижающей терапии зависит от применяемых препаратов: если лечение статинами умеренной интенсивности снижает ХС-ЛНП примерно на 30%, то высокоинтенсивная терапия статинами+эзетимиб дает уже 65% эффективности, а трехкомпонентная терапия – 85%. [6] Лектор отметил, что сочетание статина и эзетимиба является оптимальным выбором в большинстве случаев, как по эффективности, так и по своей доступности для подавляющего количества пациентов. Эзетимиб, при добавлении к статинам, оказывает не только дополнительный гиполипидемический эффект, – его плейотропные свойства включают мощное антиатерогенное действие, что проявляется даже в регрессе существующих атеросклеротических бляшек, и благоприятное воздействие на биохимические показатели крови [11-14]. Многочисленные исследования показали, что эзетимиб, в том числе, в рамках монотерапии, положительно сказывается на прогнозе [11-15]. Немаловажно также, что добавление эзетимиба к терапии статинами практически не увеличивает риск нежелательных явлений [16].

Комбинация эзетимиба и статинов устойчиво показывает свои преимущества перед монотерапией статинами [5]. Надир Мигдатович отметил, что эффективность любых препаратов в реальной клинической практике, как правило, ниже, чем в клинических исследованиях, что объясняется строгой выборкой участников без коморбидных патологий при организации последних. Однако, исследования реальной клинической практики последовательно демонстрируют те же высокие показатели эффективности комбинированной терапии, вне зависимости от выборки пациентов. Так, исследование IMPROVE-IT [17], охватившее больных с гиперхолестеринемией, перенесших острый коронарный синдром, обнаружило снижение риска нелетального инфаркта и нелетального инсульта на 13% и 20%, соответственно, при приеме статина+эзетимиб по сравнению с монотерапией статином. Польское наблюдательное исследование реальной клинической практики среди пациентов, также перенесших ОКС, подтвердило данные выводы [18].

Согласно новым Клиническим рекомендациям по нарушению липидного обмена, назначение комбинированного лечения дислипидемии (статины+эзетимиб) возможно сразу на первом этапе у пациентов с очень высоким СС риском [3]. Ранее стартовая терапия для таких больных подразумевала назначение монотерапии статином и постепенное увеличение его дозы до максимальной, при недостаточной эффективности. Сегодня при очень высоком риске (ХС-ЛНП более 4,0 ммоль/л), возможно инициальное назначение статина и эзетимиба, предпочтительно в одной таблетке или капсуле [3]. С клинической точки зрения такой подход может существенно улучшить приверженность пациента к терапии, поскольку требует меньше походов к врачу (при отсутствии необходимости в титрации дозы статина), и не увеличивает количество принимаемых таблеток. Кроме того, показанием для назначения препарата с фиксированной концентрацией, согласно тем же клиническим рекомендациям, является хроническая болезнь почек [3]. Сегодня в России зарегистрированы и доступны две фиксированные комбинации статина и эзетимиба: розувастатин+эзетимиб (например, Розулип® Плюс) и аторвастатин+эзетимиб (Торвазин® Плюс).

Таким образом, модифицированная стратегия ранней комбинированной гиполипидемической терапии у больных с очень высоким сердечно-сосудистым риском выглядит следующим образом:

Надир Мигдатович подчеркнул необходимость своевременного, как можно более раннего начала терапии, поскольку чем дольше поддерживается высокий уровень ХС-ЛНП, тем выше вероятность быстрого развития ИБС и других заболеваний, обусловленных атеросклерозом. И напротив, чем раньше начата терапия, тем длиннее период до развития клинических проявлений атеросклероза. Согласно исследованиям Юджина Браунвальда, при раннем начале терапии гиперхолестеринемии можно отложить манифестацию ИБС на срок до 30 лет [19].

При назначении пациенту комбинации статина и эзетимиба, выбор фиксированной или свободной комбинации, как правило, остается на усмотрение врача. И фиксированные, и свободные комбинации обладают высокой эффективностью, однако, согласно данным проведенных исследований, использование фиксированной комбинации позволяет добиться дополнительного снижения ХС-ЛНП еще на 10%, что, по всей видимости, объясняется большей приверженностью терапии. Детальное изучение долгосрочной эффективности фиксированных и свободных комбинаций было проведено в рамках компьютерного статистического моделирования [20]. Его результаты показали, что применение любых комбинаций на основе статина и эзетимиба приведет к существенной пользе на популяционном уровне в предотвращении СС осложнений в 6 изученных странах (включая Россию). При этом, использование свободной комбинации данных препаратов может предотвратить 342 тыс ССО в РФ, тогда как фиксированная комбинация позволит избежать 406 тыс ССО. Относительное снижение MACE составит 5,4% и 6,4%, соответственно [20]. Исследования реальной клинической практики показывают, что использование фиксированных комбинаций даже в умеренной дозе пациентами с отягощенным СС анамнезом, перенесших разнообразные СС события, лучше отражается на прогнозе, чаще позволяет добиваться целевых значений ХС-ЛНП, а также лучше переносится [20-22]. Особенно эта разница была значимой для пациентов старшей возрастной группы. Результаты российского исследования Арго-3 [21], проанализировавшего достижение целевых уровней ХС-ЛНП при назначении первой фиксированной комбинации розувастатина и эзетимиба Розулип® Плюс или свободной комбинации этих препаратов, также согласуются с ранее полученными данными. Опрос 1100 врачей в 75 субъектах РФ показал, что использование фиксированной комбинации сочеталось с более частым достижением целевых уровней у пациентов с высоким (67,8%) и очень высоким (48,5%) уровнем риска, по сравнению со свободной комбинацией розувастатина и эзетимиба (61,7% и 39,5% для высокого и очень высокого риска, соответственно) [21].

Надир Мигдатович обратил внимание аудитории на то, что эффективность терапии дислипидемии, как и других хронических заболеваний, зависит не только от грамотного и своевременного назначения терапии, но и от приверженности ей пациентов. Еще 20 лет назад ВОЗ постановила, что повышение приверженности является наилучшей инвестицией в улучшение качества лечения хронических заболеваний. Существенной преградой на пути к достижению целевых показателей ХС-ЛНП во всех странах мира, часто является именно недостаточная приверженность терапии. Например, в США, 50% пациентов с заболеваниями, обусловленными стенозирующим атеросклерозом, не принимают статины, и в РФ ситуация, к сожалению, не многим лучше [21, 23]. В основе данного явления лежит страх побочных эффектов, провоцируемый средствами массовой информацией или социальными сетями. Статины являются самыми обсуждаемыми фармацевтическими препаратами, и, по имеющимся данным, обсуждение в прессе их нежелательных побочных эффектов влечет увеличение частоты прекращения ранее начатого лечения на 11-12% [24]. Лектор отметил, что за отказом от приема статинов в редких случаях действительно лежит объективная индивидуальная непереносимость, и, если ситуация не меняется при смене препарата или коррекции дозы, стоит подумать о назначении монотерапии эзетимибом. Японское исследование эффективности такого лечения продемонстрировало снижение риска атеросклеротических сердечно-сосудистых событий (внезапная сердечная смерть, инфаркт миокарда, ЧКВ/АКШ и/или инсульт) на 35% [25].

Спикер подчеркнул, что для повышения комплаентности лечению дислипидемии в наши дни имеются все возможности, и главное – эти возможности использовать. Так, на российском фармацевтическом рынке имеются фиксированные комбинации статинов и эзетимиба – Розулип® Плюс и Торвазин® Плюс. Разнообразие доступных дозировок этих препаратов позволяет подобрать оптимальную терапию, в зависимости от нужд пациента. Более того, недавно появилась новая дозировка препарата Розулип® Плюс: 5 мг аторвастатина + 10 мг эзетимиба. В доступе имеются большие (N=90) упаковки «классических» дозировок Розулип® Плюс (10+10 мг, 20+10 мг), которые могут уменьшать финансовую нагрузку¹. Немаловажно также, что Розулип® Плюс не противопоказан для пациентов с непереносимостью лактозы. Сравнения клинической эффективности аторва- и розувастатина, двух самых популярных статинов, не обнаружили значимой разницы между влиянием обоих препаратов на СС прогноз и на уровень ХС-ЛНП, поэтому, выбор между Розулип® Плюс и Торвазин® Плюс должен основываться исключительно на конкретной клинической ситуации. Эффективность препаратов не зависит от времени приема, поэтому применять их можно как утром, так и вечером.

Несмотря на некоторые ощутимые преимущества, которые дают фиксированные комбинации, при их отсутствии в аптеке или стационаре, можно использовать свободные комбинации статина и эзетимиба. Эзетимиб, при добавлении к любому статину, дает более 20% дополнительной эффективности. На российском рынке представлен препарат эзетимиба Липобон® европейского качества, также от компании Эгис (Венгрия).

В заключение, Надир Мигдатович рассказал об удобном инструменте для расчета эффективности гиполипидемической терапии. Облегчить работу врача и выбор оптимальной дозировки поможет онлайн-калькулятор эффективности липидснижающей терапии.

 ¹ В сравнении с упаковками препарата Розулип® Плюс №30 при расчете стоимости терапии за день лечения, по данным IQVIA

Литература:

1. Демографический ежегодник России 2023
2. Global Cardiovascular Risk Consortium; Magnussen C, Ojeda FM, et al. Global Effect of Modifiable Risk Factors on Cardiovascular Disease and Mortality. N Engl J Med. 2023 Oct 5;389(14):1273-1285. doi: 10.1056/NEJMoa2206916. Epub 2023 Aug 26. PMID: 37632466; PMCID: PMC10589462.
3. Клинические рекомендации 752. Нарушения липидного обмена. Одобрены научно-практическим советом Минздрава РФ. Размещены по ссылке: cr.minzdrav.gov.ru/recomend/752_1
4. Yusuf S, Joseph P et al. Modifiable risk factors, cardiovascular disease, and mortality in 155 722 individuals from 21 high-income, middle-income, and low-income countries (PURE): a prospective cohort study. Lancet. 2020 Mar 7;395(10226):795-808. doi: 10.1016/S0140-6736(19)32008-2. Epub 2019 Sep 3. Erratum in: Lancet. 2020 Mar 7;395(10226):784. doi: 10.1016/S0140-6736(19)32282-2. PMID: 31492503; PMCID: PMC8006904.
5. Драпкина О.М., Шальнова С.А., Имаева А.Э., Баланова Ю.А., Максимов С.А., Муромцева Г.А., Куценко В.А., Карамнова Н.С., Евстифеева С.Е., Капустина А.В., Яровая Е.Б., Литинская О.А., Покровская М.С., Ефимова И.А., Борисова А.Л., Долудин Ю.В., Концевая А.В. Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний и их факторов риска в регионах Российской Федерации. Третье исследование (ЭССЕ-РФ-3). Обоснование и дизайн исследования. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2022;21(5):3246. https://doi.org/10.15829/1728-8800-2022-3246
6. 2021 Рекомендации ESC по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний в клинической практике. Российский кардиологический журнал. 2022;27(7):5155. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2022-5155
7. Validation of SCORE2 on a sample from the Russian population and adaptation for the very high cardiovascular disease risk region. Gleb E. Svinin, Vladimir A. Kutsenko, Svetlana A. Shalnova et al, 2024. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0300974
8. Lloyd-Jones DM, Allen NB, Anderson CAM, Black T, Brewer LC, Foraker RE, Grandner MA, Lavretsky H, Perak AM, Sharma G, Rosamond W; American Heart Association. Life's Essential 8: Updating and Enhancing the American Heart Association's Construct of Cardiovascular Health: A Presidential Advisory From the American Heart Association. Circulation. 2022 Aug 2;146(5):e18-e43. doi: 10.1161/CIR.0000000000001078.
9. King DE, Mainous AG 3rd, Carnemolla M, Everett CJ. Adherence to healthy lifestyle habits in US adults, 1988-2006. Am J Med. 2009 Jun;122(6):528-34. doi: 10.1016/j.amjmed.2008.11.013. PMID: 19486715.
10. Ford E.S., et al. Explaining the decrease in US deaths from coronary disease, 1980–2000 // New England Journal of Medicine. 2007. Т. 356. №. 23. С. 2388–2398.
11. Athyros V.G., Kakafika A.I., Karagiannis A. et al. Do we need to consider inflammatory markers when we treat atherosclerotic disease? // Atherosclerosis. – 2008. – Vol. 200. – P. 1–12.
12. Nakamura T., Sato E., Fujiwara N. et al. Ezetimibe decreases serum levels of asymmetric dimethylarginine (ADMA) and ameliorates renal injury in nondiabetic chronic kidney disease patients in a cholesterol-independent manner // Pharmacol. Res. – 2009. – Vol. 60. – P. 525–528.
13. Yagi S., Akaike M., Aihara K. et al. Ezetimibe ameliorates metabolic disorders and microalbuminuria in patients with hypercholesterolemia // J. Atheroscler. Thromb. – 2010. – Vol. 17. – P. 173–180.
14. Tsunoda T. et al. Effects of ezetimibe on atherogenic lipoproteins and glucose metabolism in patients with diabetes and glucose intolerance. Diabetes Res Clin Pract. 2013 Apr;100(1):46-52.
15. Expanding the therapeutic landscape: ezetimibe as non-statin therapy for dyslipidemia. Jeongmin Lee, Seung-Hwan Lee. DOI: https://doi.org/10.3904/kjim.2023.243
16. Wang Y, Zhan S, Du H, Li J, Khan SU, Aertgeerts B, Guyatt G, Hao Q, Bekkering G, Li L, Delvaux N, Su N, Riaz I, Vandvik PO, Tian H, Li S. Safety of ezetimibe in lipid-lowering treatment: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials and cohort studies. BMJ Med. 2022 May 3;1(1):e000134. doi: 10.1136/bmjmed-2022-000134. PMID: 36936552; PMCID: PMC10012858.
17. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, McCagg A, White JA, Theroux P, Darius H, Lewis BS, Ophuis TO, Jukema JW, De Ferrari GM, Ruzyllo W, De Lucca P, Im K, Bohula EA, Reist C, Wiviott SD, Tershakovec AM, Musliner TA, Braunwald E, Califf RM; IMPROVE-IT Investigators. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med. 2015 Jun 18;372(25):2387-97. doi: 10.1056/NEJMoa1410489. Epub 2015 Jun 3. PMID: 26039521.
18. Lewek J, Niedziela J, Desperak P, Dyrbuś K, Osadnik T, Jankowski P, Witkowski A, Bielecka-Dąbrowa A, Dudek D, Gierlotka M, Gąsior M, Banach M. Intensive Statin Therapy Versus Upfront Combination Therapy of Statin and Ezetimibe in Patients With Acute Coronary Syndrome: A Propensity Score Matching Analysis Based on the PL-ACS Data. J Am Heart Assoc. 2023 Sep 19;12(18):e030414. doi: 10.1161/JAHA.123.030414. Epub 2023 Sep 6. PMID: 37671618; PMCID: PMC10547305.
19. Braunwald E. How to live to 100 before developing clinical coronary artery disease: a suggestion. Eur Heart J. 2022 Jan 31;43(4):249-250. doi: 10.1093/eurheartj/ehab532. PMID: 34355758.
20. Farnier M, Santos RD, Cosin-Sales J, Ezhov MV, Liu J, Granados D, Santoni S, Khan I, Catapano AL. Projected impact of treatment intensification with statin, ezetimibe, and statin plus ezetimibe fixed-dose combination on MACE across six countries. Eur J Prev Cardiol. 2022 Dec 7;29(17):2264-2271. doi: 10.1093/eurjpc/zwac214. PMID: 36134461.
21. Ezhov M.V., Akhmedzhanov N.M., Kolmakova T.E., Tyurina A.V., Martynov A.I. Outpatient Practice of Lipid-Lowering Therapy Prescription (According to the ARGO-3 Study). Rational Pharmacotherapy in Cardiology 2023;19(2):143-150. DOI:10.20996/1819-6446-2023-04-04.
22. Katzmann, J.L., et al. Non-statin lipid-lowering therapy over time in very-high-risk patients: effectiveness of fixed-dose statin/ezetimibe compared to separate pill combination on LDL-C. Clin Res Cardiol (2020).
23. Nelson AJ, Haynes K, Shambhu S, Eapen Z, Cziraky MJ, Nanna MG, Calvert SB, Gallagher K, Pagidipati NJ, Granger CB. High-Intensity Statin Use Among Patients With Atherosclerosis in the U.S. J Am Coll Cardiol. 2022 May 10;79(18):1802-1813. doi: 10.1016/j.jacc.2022.02.048. PMID: 35512860; PMCID: PMC9344279.
24. Matthews A, Herrett E, Gasparrini A, Van Staa T, Goldacre B, Smeeth L, Bhaskaran K. Impact of statin related media coverage on use of statins: interrupted time series analysis with UK primary care data. BMJ. 2016 Jun 28;353:i3283. doi: 10.1136/bmj.i3283. PMID: 27353418; PMCID: PMC4925917.
25. Ouchi Y, Sasaki J, Arai H, Yokote K, Harada K, Katayama Y, Urabe T, Uchida Y, Hayashi M, Yokota N, Nishida H, Otonari T, Arai T, Sakuma I, Sakabe K, Yamamoto M, Kobayashi T, Oikawa S, Yamashita S, Rakugi H, Imai T, Tanaka S, Ohashi Y, Kuwabara M, Ito H. Ezetimibe Lipid-Lowering Trial on Prevention of Atherosclerotic Cardiovascular Disease in 75 or Older (EWTOPIA 75): A Randomized, Controlled Trial. Circulation. 2019 Sep 17;140(12):992-1003. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.039415. Epub 2019 Aug 22. PMID: 31434507.

Запись этой лекции можно посмотреть на https://www.lvrach.ru/partners/lipids/15439311