Анксиолитики как гетерогенный класс лекарственных препаратов

Васенина Елена Евгеньевна, д.м.н., доцент кафедры неврологии с курсом рефлексологии и мануальной терапии ФГБОУ ДПО РМАНПО

Анксиолитики (лат. anxietas — «страх» и греч. lyticos — «способный растворять», «ослабляющий») – гетерогенная группа медицинских лекарственных препаратов и других средств, способных уменьшать тревогу. Они используются для лечения тревожных расстройств и связанных с ними психологических и физических симптомов. Не существует единого механизма действия анксиолитиков: препараты различаются в зависимости от мишеней в центральной нервной системе, в связи с чем имеют характерные для каждой группы преимущества и недостатки. Однако общим для всех анксиолитиков является «глобальный» эффект на патогенез тревоги – они снижают тревожность посредством регуляции баланса систем когнитивного контроля и эмоционального реагирования.

Тревога – «базовая» система выживания или естественный защитный физиологический механизм, который позволяет своевременно реагировать на угрожающие стимулы и адаптировать поведение на основе предыдущего опыта. При нарушении нормального функционирования этого механизма, физиологическая тревога становится патологической. В этом участвуют две основные системы головного мозга человека. В целом эмоциональное реагирование реализуется преимущественно посредством системы когнитивной обработки и регуляции эмоций, представленной неокортексом или префронтальной корой, и быстрой рефлекторной системой или первично-эмоциональными зонами, представленными структурами лимбической системы – миндалиной и гиппокампом (Рис. 1). Тесное взаимодействие этих систем позволяет человеку адаптироваться к различным жизненным ситуациям.

Рисунок 1. Два уровня эмоционального реагирования – неокортекс и лимбическая система.

Лимбическая система, эволюционно одна из наиболее древних частей мозга, выполняет важнейшую роль «регулятора» поведения у всех млекопитающих. Миндалина участвует в формировании поведения, а именно – стратегии избегания, на основе отрицательных эмоций. Другой компонент лимбической системы, гиппокамп, обуславливает формирование и закрепление поведения «достижения» на основе положительных эмоций или эмоций, вызывающих удовольствие [1]. Вместе структуры лимбической системы позволяют реагировать «здесь и сейчас» и запоминать ситуацию, которая вызвала отрицательные эмоции и представляла угрозу, т.е. была значима для выживания. На основании этих эмоций впоследствии формируется поведение, направленное на избегание негативных и получение положительных эмоций.

Формирование ответа только на основе рефлекторных эмоциональных реакций делает поведение дезадаптивным. Поэтому у человека непосредственно эмоциональному реагированию на внешний, в том числе угрожающий, стимул предшествует когнитивная оценка реальности угрозы, адекватности поведения и принятых решений, соответствия эмоциональных реакций, предшествующего опыта, риска повторения и т.д. На основе этой оценки в дальнейшем происходит сдерживание эмоций, выработка оптимальной модели поведения и контроля эмоций. При первой встрече с опасностью, как правило, реализуется базовый стрессовый физиологический ответ, в том числе симпатикотония, повышение артериального давления и ЧСС, учащение дыхания и т.п. Этот опыт встраивается в автобиографическую память. Если же угрожающая ситуация повторяется, когнитивная оценка и регуляция стрессового ответа корковыми структурами позволяют избежать «лишних» стрессовых ответов, адаптировать поведение под социальные условия (например, избегать «неоправданных рефлекторных» действий), регулировать эмоциональные реакции, защитить от избыточной симпатикотонии и, соответственно, соматических и неврологических «последствий» стрессовой реакции (Рис. 2). Так человек учится более спокойно переживать негативный опыт.

Рисунок 2. Когнитивная оценка угрожающего стимула и формирование быстрой рефлекторной реакции при первом столкновении с опасностью (А) и подавление рефлекторного стрессового ответа системами когнитивного контроля при повторном предъявлении угрожающего стимула (Б) [1].

В целом патогенез тревожных расстройств опирается на баланс работы системы осознанного, когнитивного контроля эмоций и рефлекторного эмоционального реагирования. В норме префронтальная кора подавляет активацию миндалины, действуя как нисходящая система контроля эмоционального ответа и страха. При тревожном расстройстве наблюдается гипоактивация корковых областей, что приводит к дефициту в системе нисходящего контроля. Активация миндалины, отвечающей за восприятие опасности, в ответ на угрожающий стимул приводит к повышению активности вегетативных центров и базальных ганглиев, которые, в свою очередь, запускают быстрые рефлекторные реакции типа «драться или убегать» [2].

Три «сценария» развития патологической тревоги

Таким образом, корковые центры играют важную роль в контроле восприятия негативных эмоций, поскольку в современном мире стрессовый стимул не всегда является угрожающим жизни и опасным событием, на который нужно немедленно реагировать. Если нарушается когнитивный контроль эмоций и запуска базового стрессового ответа, т.е. наблюдается дисбаланс рефлекторного эмоционального реагирования и когнитивной обработки, реализуется первый «сценарий» развития патологической тревоги. При нарушении когнитивной регуляции и невозможности адекватно подавлять эмоции и управлять негативными переживаниями возникает склонность к неадаптивным рефлекторным эмоциональным реакциям и возникновению стрессового ответа тогда, когда нет никакой необходимости, то есть вне угрозы или опасности. Это может происходить вследствие нарушения формирования связи между префронтальной корой и миндалиной, например, при нарушениях сна, при воздействии большого количества стрессовых факторов или в детстве (Рис. 3). Именно в детстве ребенок учится реагировать на эмоциональные стимулы и формировать адаптивное поведение. Если же ребенок ограждается от любых опасностей и негативных событий, он не учится справляться со своими переживаниями. В таком случае столкновение с большой социальной нагрузкой во взрослом возрасте может инициировать патологическую тревогу и тревожное расстройство.

Рисунок 3. Первый «сценарий» развития патологической тревоги – нарушение когнитивного контроля за эмоциями.

Второй «сценарий» формирования патологической тревоги опирается на теорию чрезмерных ожиданий. В данном случае стрессовый ответ инициируется непосредственно префронтальной корой. Это связано с одной из ее важнейших функций – ожиданием и прогнозированием опасности. В частности, в условиях неопределенности люди часто пытаются просчитать риски, и в некоторых случаях этот прогноз оказывается избыточным: у них формируется склонность «катастрофизировать» ситуации и «на всякий случай» быть готовым, даже в отсутствие реальной угрозы. Этот дисфункциональный ответ также может развиваться при неадекватном формировании когнитивного контроля и избыточного прогнозирования в детском возрасте (Рис. 4).

Рисунок 4. Второй «сценарий» формирования патологической тревоги – теория чрезмерных ожиданий.

Наконец, если человек сталкивается с чрезвычайно опасной и угрожающей жизни ситуацией, он стремится избежать ее повторения любыми возможными способами. Так, индивид запоминает мельчайшие детали (запахи, звуки) этой ситуации, чтобы при малейшем указании на риск повтора «быть готовым» к ответу. Как результат, развернутый стрессовый ответ инициируется вследствие даже минимальных, незначимых стимулов. В этом заключается третий сценарий формирования патологической тревоги – посттравматическое стрессовое расстройство или гиперсенсибилизация к опасности (Рис. 5).

Рисунок 5. Третий «сценарий» формирования патологической тревоги – посттравматическое стрессовое расстройство или гиперсенсибилизация к опасности.

Таким образом, все три теории развития тревожных расстройств опираются на тот факт, что в условиях неадекватного когнитивного контроля «растормаживается» активность эволюционно более древней части ЦНС, миндалины, и постоянно запускается неадаптивный стрессовый ответ (Рис. 6).

Рисунок 6. Три теории развития тревожных расстройств: нарушение когнитивного контроля за эмоциями (А), теория чрезмерных ожиданий (B) и гиперсенсибилизация к опасности (C).

Возможности коррекции тревоги

В основе действия анксиолитических средств лежит баланс между снижением активности миндалины, отвечающей за восприятие негативных эмоций, и повышения активности гиппокампа, контролирующего восприятие положительных эмоций. Именно эти структуры являются основными точками приложения действия анксиолитических средств, т.е. эффект первичного анксиолитика будет определяться первичной мишенью препарата (Рис. 7).

Рисунок 7. Три мишени воздействия противотревожных препаратов.

По мишени воздействия анксиолитики можно условно разделить на три группы – (1) бензодиазепины (феназепам, алпразолам, клоназепам и др.), (2) препараты, действующие на гистаминовые рецепторы (гидроксизин, алимемазин), и (3) атипичные анксиолитики, действующие на уровне серотонинергических и дофаминергических систем (буспирон). Высокая эффективность бензодиазепинов, имеющих высокое сродство к ГАМК-ергическим рецепторам, связана с тем, что ГАМК является ключевым нейротрансмиттером миндалины. Действуя на эти рецепторы, бензодиазепины увеличивают сродство рецепторов к ГАМК и блокируют «ядро» стрессового ответа, что и обеспечивает максимально быстрый и «универсальный» эффект, включая купирование соматических проявлений тревоги. Однако прием бензодиазепинов связан с рядом побочных эффектов, который ограничивает их длительное использование и применение у пациентов в группах высокого риска, включая пожилых. В частности, они вызывают привыкание, ухудшают когнитивные функции, увеличивают сердечно-сосудистые риски и риск падений, а также усиливают слабость.

Антигистаминергические препараты, такие как гидроксизин и алимемазин, действуют как седативные средства. С одной стороны, они снижают тревогу за счет успокаивающего действия, проявляя достаточно быстрый эффект. С другой стороны, антигистаминные препараты не способны уменьшать вегетативные и соматические симптомы, могут приводить к ортостатической гипотензии, способствовать увеличению риска падений и удлинять интервал QT, в связи с чем их следует назначать с осторожностью пожилым пациентам.

Атипичные анксиолитики с серотонинергическим и дофаминергическим действием действуют более отсрочено и требуют медленной титрации. Однако у них есть ряд преимуществ: препараты данной группы хорошо переносятся, могут применяться в любом возрасте, могут помогать при зависимостях и обеспечивают дополнительный антидепрессивный эффект. Классический пример атипичных анксиолитиков – буспирон (Спитомин). Препарат также действует на второй компонент лимбической системы – гиппокамп, повышая его активность и усиливая восприятие положительных эмоций и формирование поведения, направленного на достижение положительного опыта. Основной анксиолитический эффект буспирона проявляется в снижении симптомов тревоги (беспокойства и ощущения волнения), моторного напряжения (головные боли, невозможность расслабиться) и вегетативной дисфункции (сердцебиение, эпигастральный дискомфорт, тошнота). За счет регуляции (снижение или повышение) серотониновой передачи между нейронами буспирон проявляет дополнительный антидепрессивный эффект, который заключается в способности снижать безрадостность и апатию, улучшать переключение внимания и качество сна. Усиление дофаминовой передачи способствует улучшению концентрации внимания, повышению точности и плавности движений и нормализации сексуальных функций (Рис. 8) [3–5]. Атипичные анксиолитики также дают более стойкий результат по сравнению с бензодиазепинами (как правило, при отмене бензодиазепинов тревога возвращается).

Рисунок 8. Механизм действия буспирона (Спитомин).

На гиппокамп также действуют серотонинергические антидепрессанты. В частности, СИОЗС/СИОЗСН стимулируют нейрогенез в гиппокампе и способствуют формированию связи между структурами лимбической системы и префронтальной корой, что приводит к усилению восприятия положительных эмоций и улучшению их «когнитивной» обработки и оценки [6]. Поскольку при депрессии преимущественно страдает восприятие «положительных» стимулов, а не негативных, первичный ответ на назначение антидепрессантов реализуется за счет улучшения эмоционального восприятия радостных, «счастливых» событий и стимуляции эмоциональной памяти [7].

Таким образом, при лечении тревожных расстройств очень важно учитывать особенности клинической картины. При необходимости быстрого купирования сильной тревоги и отсутствии противопоказаний возможно назначение коротких курсов бензодиазепинов для снижения гиперактивации миндалины. Для обеспечения более долгосрочного эффекта прием бензодиазепинов часто требуется сочетать с антидепрессантами или буспироном, усиливающими восприятие положительных эмоций и обеспечивающими более стойкий эффект при меньшем количестве противопоказаний и побочных эффектов.

Список литературы

1. Васенина Е.Е. Стресс, тревога и когнитивные расстройства. Эффективная фармакотерапия. 2024; 20 (7): 38–46.
2. Mochcovitch, M. D., da Rocha Freire, R. C., Garcia, R. F., & Nardi, A. E. (2014). A systematic review of fMRI studies in generalized anxiety disorder: evaluating its neural and cognitive basis. Journal of affective disorders, 167, 336–342. https://doi.org/10.1016/j.jad.2014.06.041.
3. Flavio Guzman [электронный ресурс]: http://psychopharmacologyinstitute.com/cns-receptors/5-ht1a-receptors/.
4. Быков Ю.В., Беккер Р.А. Буспирон в практике врача-психиатра: только ли анксиолитик? Психиатрия и психофармакотерапия. 2017; 19 (5): 32–52.
5. Инструкция по медицинскому применению ЛП Спитомин (таблетки), РУ П N013159/01.
6. Hovorka M, Ewing D, Middlemas DS. Chronic SSRI Treatment, but Not Norepinephrine Reuptake Inhibitor Treatment, Increases Neurogenesis in Juvenile Rats. Int J Mol Sci. 2022 Jun 22;23(13):6919. doi: 10.3390/ijms23136919.
7. Harmer, C. J., Mackay, C. E., Reid, C. B., Cowen, P. J., & Goodwin, G. M. (2006). Antidepressant drug treatment modifies the neural processing of nonconscious threat cues. Biological psychiatry, 59(9), 816–820. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2005.10.015.