Самое необходимое для практикующего врача о современных возможностях гиполипидемической терапии. Обзор лекции

В 2023 году вышли обновленные клинические рекомендации по ведению пациентов с нарушениями липидного обмена. В статье по материалам лекции Надира Мигдатовича Ахмеджанова, к.м.н., ведущего научного сотрудника отдела профилактики метаболических нарушений «НМИЦ терапии и профилактической медицины», члена президиума Национального общества по изучению атеросклероза и Американской коллегии кардиологов, мы подробно остановились на различных практических аспектах применения современных средств гиполипидемической терапии, их доказательной базе и трактовке отдельных пунктов рекомендаций.

Место сердечно-сосудистых заболеваний в структуре смертности населения

По данным ВОЗ, ишемическая болезнь сердца (ИБС) и инсульт стали ключевыми причинами смерти в 2019 г., обгоняя хроническую обструктивную болезнь легких и инфекции нижних дыхательных путей (Рис. 1) [1].

В РФ в 2018 г. ведущей причиной смертности стали болезни системы кровообращения: на них пришлось приблизительно 856 тысяч смертей или около половины (47%) случаев в структуре общей смертности. Внутри этой группы на смерть от ИБС и цереброваскулярных заболеваний пришлось 52% и 31% случаев, соответственно, что в общей сложности составило 39.2% в структуре общей смертности (Рис. 2) [2]. И хотя в РФ наблюдается общая тенденция к увеличению продолжительности жизни, этот показатель все еще отстает от ряда других стран. Основной вклад в это нарастающее отставание вносит высокая смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, которая рассматривается как одна из основных причин низкой продолжительности жизни в РФ. Так, разница ожидаемой продолжительности жизни в Японии в сравнении с РФ в 2013 г. составила 15.4 и 11 лет среди мужчин и женщин, соответственно, из которых 7.9 лет – за счет более высокой смертности от болезней системы кровообращения (Таблица 1) [3].

*Данные по России, используемые для сравнения (65.1 год для мужчин и 76.4 лет для женщин). Расчеты по данным РосБРиС, 2015, WHO MD, 2015. ОПЖ – ожидаемая продолжительность жизни; БСК – болезни системы кровообращения. ОПЖ в 2016 году составила 71.9 лет (мужчины – 66.5 лет, женщины – 77.1 лет) [3].

Результаты многочисленных исследований свидетельствуют, что дислипидемии вносят существенный вклад в развитие сердечно-сосудистых заболеваний атеросклеротического генеза и связаны со значительным экономическим ущербом. В настоящее время исчерпывающих данных о масштабах распространенности в РФ дислипидемии, а также их связи с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний нет. В исследовании ЭССЕ-РФ О.М. Драпкиной с соавт. было показано, что распространенность гиперхолестеринемии среди взрослого населения РФ в 2020-2022 гг. составила 58.8%, а распространенность гипертриглицеридемии – 32.2% [5]. При этом женщины были лучше осведомлены по поводу своего уровня холестерина и чаще получали липидснижающую терапию по сравнению с мужчинами. Однако несмотря на то, что доля лиц, получающих липид-снижающую терапию, увеличивалась с возрастом, она составила лишь 7.6% от общей популяции. С дислипидемиями достоверно ассоциировались артериальная гипертония, ожирение, поведенческие и социальные факторы риска. Эти данные еще раз подчеркивают важность своевременного выявления и начала терапии сердечно-сосудистых заболеваний в целом и дислипидемии в частности, которая длительное время может протекать бессимптомно и часто сочетается с коморбидными заболеваниями.

Как сердечно-сосудистый риск определяет цели гиполипидемической терапии?

В 2023 г. были представлены обновленные Клинические рекомендации «Нарушения липидного обмена – 2023» (код по МКБ 10: E78.0 /E78.1 / E78.2 / E78.3 / E78.4). Рекомендации были разработаны Российским кардиологическим обществом (РКО) при участии Национального общества по изучению атеросклероза (НОА), Российской ассоциации эндокринологов (РАЭ), Российского общества кардиосоматической реабилитации и вторичной профилактики (РосОКР), Российского научного медицинского общества терапевтов (РНМОТ), Евразийского экономического сообщества (ЕЗЭС) и Российской ассоциации геронтологов и гериатров [6]. Клинические рекомендации определяют очень высокий сердечно-сосудистый риск (Рекомендации рабочей группы Европейского общества кардиологов (ЕОК) и Европейского общества атеросклероза (ЕОА) IС / уровень убедительности рекомендаций (УУР) A, уровень достоверности доказательств (УДД) 1) как:

• Документированное атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание, клинически или по результатам обследования, включая острый коронарный синдром (ОКС), ИБС, чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), коронарное шунтирование (КШ) или другие операции на артериях, инсульт/транзиторную ишемическую атаку (ТИА) и поражения периферических артерий.
• Атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание по данным обследований – значимая атеросклеротическая бляшка (стеноз >50%).
• СД + поражение органов-мишеней, ≥3 фактора риска, а также раннее начало СД с длительностью более 20 лет.
• Хроническая болезнь почек (ХБП) со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) <30 мл/мин/1.73 м².
• Семейная гиперхолестеринемия в сочетании с факторами риска.
• Риск по шкале SCORE2 (системная оценка коронарного риска, Systematic Coronary Risk Evaluation) ≥7.5% (<50 лет), ≥10% (50–69 лет) и ≥15% (≥70 лет).

У пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска целевые значения холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП) составляют <1.4 ммоль/л. Дополнительно для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений необходимо снижение по меньшей мере на 50% от исходного через 8±4 недель терапии.

Критериями высокого сердечно-сосудистого риска (ЕОК, ЕОА IA / УУР A, УДД 1) являются:

• Значимо выраженный фактор риска — уровень общего холестерина >8 ммоль/л и/или ХС ЛНП >4.9 ммоль/л и/или артериальное давление ≥180/110 мм рт.ст.
• Семейная гиперхолестеринемия без факторов риска.
• СД без поражения органов-мишеней, СД ≥10 лет или с факторами риска.
• ХБП с СКФ 30-59 мл/мин/1.73 м².
• Гемодинамически незначимый атеросклероз некоронарных артерий (стеноз(-ы) >25–49%).
• SCORE2 2.5%-7.5% (<50 лет), 5–10% (50-69 лет), 7.5–15% (≥70 лет).

Пациентам высокого сердечно-сосудистого риска рекомендуется достижение уровня ХС ЛНП <1.8 ммоль/л и его снижение по меньшей мере на 50% от исходного.
Для пациентов с подтвержденным атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием, перенесшим повторное сердечно-сосудистое событие в течение 2 лет
(в другом сосудистом бассейне), несмотря на прием максимально переносимой дозы статина, целевой уровень ХС ЛНП составляет <1.0 ммоль/л (ЕОК, ЕОА IIbB / УУР В, УДД 2).

При умеренном сердечно-сосудистом риске (пациенты с СД 1 типа моложе 35 лет и пациенты с СД 2 типа моложе 50 лет с длительностью СД <10 лет без поражения органов-мишеней и факторов риска + SCORE2 <2.5%, <50 лет; <5%, 50-69 лет; <7.5%, ≥70 лет) рекомендуемый целевой уровень ХС ЛНП для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний составляет <2.6 ммоль/л (ЕОК, ЕОА IIaА / УУР В, УДД 2). Наконец, пациентам низкого сердечно-сосудистого риска (SCORE2 <2.5%, <50 лет; <5%, 50-69 лет; <7.5%, ≥70 лет) целевой уровень ХС ЛНП составляет <3.0 ммоль/л (ЕОК, ЕОА IIbA / УУР В, УДД 2) [6].

В отличие от прежних рекомендаций в текущей версии рекомендаций («Нарушения липидного обмена – 2023») для оценки сердечно-сосудистого риска используется шкала SCORE2 вместо SCORE. Шкала SCORE оценивала риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний за 10-летний период, в то время как в SCORE2 оценивается риск всех осложнений, включая смерть. Помимо этого, вместо общего холестерина в SCORE SCORE2 учитывает уровень ХС не-ЛВП, для определения уровня которого необходимо знать уровни как общего холестерина, так и холестерина ЛВП (ХС не-ЛВП = общий холестерин – ХС ЛВП). Таблица SCORE2 также разделена для лиц от 40 до 69 лет и старше 70 лет. Последние (а также курильщики) сразу попадают в категорию очень высокого риска. Однако будет необоснованным только из-за курения назначать пациенту гиполипидемическую терапию в максимально высоких дозировках. Таким образом, риск необходимо скорректировать и рестратифицировать с помощью дополнительных обследований. В целом, согласно SCORE2, РФ относится к странам с очень высоким сердечно-сосудистым риском [7].

Рекомендации ЕОК/ЕОА по диагностике и лечению дислипидемий 2019 «Коррекция нарушений липидного обмена для снижения сердечно-сосудистого риска», предлагают алгоритм визуализации сердечно-сосудистой системы для оценки риска развития атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания [8]. Согласно рекомендациям, объем бляшек в артериальных сосудах (сонных и/или бедренных артериях; попадает в категорию бесплатных обследований по ОМС) по данным УЗИ (дуплексное сканирование брахиоцефальных и бедренных артерий) следует рассматривать как модификатор риска у лиц с низким или умеренным риском (класс IIA, уровень B). Индекс коронарного кальция САС, определенный с помощью КТ (не попадает в категорию бесплатных обследований по ОМС), следует рассматривать как модификатор риска при оценке сердечно-сосудистого риска у лиц без клинических симптомов с низким или умеренным риском (класс IIA, уровень B). Измерение липопротеина «а» (ЛП(а)) следует проводить по меньшей мере один раз в течение жизни у каждого взрослого человека для выявления лиц с наследственно обусловленным очень высоким уровнем ЛП(а) >180 мг/дл (430 ммоль/л). Риск атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний в течение жизни у таких пациентов эквивалентен риску, связанному с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (класс IIA, уровень C). Измерение ЛП(а) следует проводить у отдельных пациентов с семейным анамнезом преждевременного развития сердечно-сосудистых заболеваний, а также в целях реклассификации у лиц с пограничным (между умеренным и высоким) уровнем риска (класс IIA, уровень C).

В Клинических рекомендациях «Нарушения липидного обмена – 2023» также описаны алгоритмы диагностики дислипидемии. Так, всем пациентам с дислипидемией рекомендовано дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий (в категорию высокого риска попадают лица, у которых процент перекрытия сосуда бляшкой составляет 25-49%, а в категорию очень высокого риска – лица с бляшкой >50%) (ЕОК, ЕОА IIаВ / УДД, УУР 1A). У пациентов с выявленными атеросклеротическими бляшками в сонной или бедренной артерии по данным дуплексного сканирования рекомендовано реклассифицировать категорию риска от низкого и умеренного до высокого или очень высокого с целью эффективного управления определяющими риск факторами (ЕОК, ЕОА IIаВ / УДД, УУР 1A). У пациентов со значением индекса коронарного кальция КИ выше 100 единиц или коронарным атеросклерозом по данным КТ сердца рекомендовано реклассифицировать категорию риска от низкого и умеренного до высокого или очень высокого с целью эффективной коррекции факторов риска (ЕОК, ЕОА IIаВ / УДД, УУР 2B) [6]. Если необходимые исследования не попадают в группу бесплатных обследований по ОМС, следует объяснить пациенту, почему эти исследования необходимы.

В рекомендациях подчеркивается важность разъяснения пациенту необходимости модификации образа жизни. Приверженность здоровому образу жизни остается одним из ключевых факторов сердечно-сосудистого здоровья. Однако, к сожалению, данные статистики на этот счет неутешительны: приверженность к 5 компонентам здорового образа жизни (фрукты и овощи, регулярные физические нагрузки, отсутствие ожирения, непревышение умеренного потребления алкоголя и не курение) с 1988 по 2006 гг. сократилась достоверно с 15% до 8% [9]. Американская кардиологическая ассоциация представила усовершенствованный (обновленный по сравнению с парадигмой 2010 года Life Simple 7) подход к оценке сердечно-сосудистого здоровья, включающий 8 жизненно важных правил или компонентов [10]:

• Диету
• Физическую активность
• Ограничение воздействия никотина
• Здоровье сна
• Индекс массы тела
• Липиды в крови
• Уровень глюкозы в крови
• Артериальное давление

Медикаментозная терапия дислипидемии

Основу медикаментозной терапии дислипидемии составляют статины и эзетимиб [6]. Статинотерапия в дозах, необходимых для достижения целевого уровня ХС ЛНП, рекомендована всем пациентам с дислипидемией (ЕОК/ЕОА IA / УУР В, УДД 1). Пациентам, не достигшим целевого уровня ХС ЛНП на фоне максимально переносимых доз статина, рекомендуется рассмотреть возможность комбинированной терапии, в том числе статин с эзетимибом, предпочтительно в одной таблетке или капсуле (зарегистрированы розувастатин + эзетимиб и аторвастатин + эзетимиб) (ЕОК/ЕОАГ IВ / УУР А, УДД 2). В случае значительного повышения уровня ХС ЛНП у пациентов очень высокого риска (выше 4.0 ммоль/л) следует рассмотреть возможность инициального назначения статина и эзетимиба, предпочтительно в одной таблетке или капсуле (ЕОК/ЕОА нет / УУР А, УДД 1). При очень высоком сердечно-сосудистом риске после стартовой терапии статинами и эзетимибом также критически важно провести оценку эффективности лечения. Если снижении уровня ХС ЛНП не превышает 50% или его уровень остается выше 1.4 ммоль/л, рекомендуется добавить PSCK9 таргетную терапию. При достижении целевого уровня ХС ЛНП <1.4 ммоль/л и его снижении ХС ЛНП более чем на 50% от исходного значения не требуется никаких дальнейших действий. При экстремальном сердечно-сосудистом риске (инфаркт миокарда в анамнезе + сердечно-сосудистое событие/атеросклероз периферических артерий; многососудистое поражение коронарного русла; семейная гиперхолестеринемия) стартовая терапия статинами в комбинации эзетимибом дополняется PSCK9 таргетной терапией (Рис. 3) [6].

Одним из ключевых факторов риска дислипидемии, которого, однако, невозможно избежать, является возраст. В настоящее время существует две концепции атерогенеза: накопленное бремя ХС ЛНП, которое определяется уровнем ХС ЛНП х годы воздействия, и достижение порога ИБС, т.е. период, в течение которого накопленное бремя ХС ЛНП претворяется в ИБС [11]. Когда совокупное бремя ХС ЛПП в год (выраженное в мг-годах или грамм-годах) достигает порога, клинические признаки атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний становятся очевидными. Таким образом, с возрастом уровень холестерина будет неизбежно расти, и чем в более раннем возрасте будет выявлен высокий уровень холестерина, тем более вероятно, что у пациента разовьются клинически значимые проявления гиперхолестеринемии. При ранней коррекции повышенного уровня холестерина порог развития ИБС возможно «отодвинуть» (Рис. 4).

Модель профилактики ИБС – раннее воздействие на ХС ЛНП. А. Синяя линия соответствует человеку со средним уровнем ХС ЛНП 100 мг/дл (2.6 ммоль/л), который был достигнут либо естественным путем, либо на фоне статинотерапии в возрасте 70 лет. Оранжевая линия соответствует пациенту с семейной гетерозиготной гиперхолестеринемией с уровнем ХС ЛНП 200 мг/дл (5.2 ммоль/л), не получающему терапию и достигающему этого порога в возрасте 35 лет. Б. Если пациенту с гиперхолестеринемией с возраста 30 лет назначить гиполипидемическую терапию, его уровень ХС ЛНП упадет со 100 до 60 мг/дл (оранжевая линия), и скорость прогрессирования атеросклеротического бремени снизится таким образом, что порог в 7 грамм-лет будет достигнут 30 лет спустя, когда пациент достигнет возраста 100 лет [11].

Эффективность коррекция липидного статуса в профилактике сердечно-сосудистых осложнений была показана в различных исследованиях. Например, было продемонстрировано, что в 1980-2000 гг. коррекция гиперхолестеринемии внесла наибольший вклад в снижение смертности от ИБС в США: вклад снижения общего холестерина составил 24% из 44%, ассоциированных с модификацией основных факторов риска (снижение систолического АД – 20%, борьба с курением – 12%, повышение физической активности – 5%). Вклад непосредственного лечения сердечно-сосудистых заболеваний составил 47% (реваскуляризация и вторичная профилактика после инфаркта миокарда – 11%, лечение острого коронарного синдрома – 10%, лечение хронической сердечной недостаточности – 9%, реваскуляризация при стабильном течении ИБС – 5%, другое лечение – 12%) [12].

При растущей популярности комбинированных препаратов возникает закономерный вопрос – будет ли добавление второго препарата эффективнее, чем удвоение дозы препарата монотерапии? В случае гиполипидемической терапии добавление эзетимиба к статинам повышает эффективность последних. Вместе с этим возникает еще один вопрос – будут ли также суммироваться эффекты гиполипидемических препаратов, не связанные напрямую со снижением ХС ЛНП. Их обозначают как плейотропные. В более широком смысле под плейотропностью действия препаратов понимают их влияние на несколько мишеней, запускающее различные биохимические процессы. Вопрос о характере плейотропных свойств эзетимиба в настоящее время продолжает активно изучаться. Плейотропные эффекты эзетимиба включают снижение концентрации маркеров оксидативного стресса в крови и моче [14-16], уровня С-реактивного белка (на 27% р<0.01), инсулинорезистентности (ИР – 36%, индекс НОМА – 39%; р<0.01) при СД 2 типа [17], уровня фактора некроза опухоли α (ФНО-α; р<0.01) [14,16] и экскреции альбумина с мочой (р<0.01) [16].

В реальной практике у пациентов высокого риска фиксированная комбинация статина с эзетимибом на 9% эффективнее снижала уровень ХС ЛНП по сравнению со свободной комбинацией спустя 4 недели терапии (на 28.4% или 1 ммоль/л при использовании фиксированной комбинации vs на 19.4% или 0.7 ммоль/л при использовании статина и эзетимиба в отдельных таблетках; p<0.0001) [18]. Исследование Farnier et al., в котором изучалось прогнозируемое влияние интенсификации терапии статином, эзетимибом и фиксированной комбинацией статин плюс эзетимиб на риск сердечно-сосудистых осложнений в шести странах, также показало, что фиксированная комбинация статина и эзетимиба в одной таблетке превосходила по эффективности комбинированную терапию статином и эзетимибом в отдельных таблетках в снижении сердечно-сосудистого риска на 1% (6.4% vs 5.4%, соответственно) и в количестве предотвращенных сердечно-сосудистых осложнений (на 64207 случая) по сравнению со стандартным подходом к гиполипидемической терапии (на 2020 г.) за 5 лет. Использование статина и эзетимиба в разных таблетках позволило предотвратить 342 тыс. случаев сердечно-сосудистых осложнений, в то время как использование фиксированной комбинации позволило предотвратить 406 тыс. случаев [19]. У пациентов очень высокого риска со стенозирующим атеросклерозом различных локализаций и СД, включая больных старше 75 лет, комбинированная терапия была связана с более благоприятным прогнозом, переносимостью и достижением целевых уровней ХС ЛНП по сравнению с высокой дозой статина [20].

Оценку частоты назначений различных видов гиполипидемической терапии и их эффективность в амбулаторной клинической практике провели авторы исследования АРГО-3 (Анализ Распространенности Гиперхолестеринемии в амбулаторной практике) [21]. В исследовании были проанализированы назначения препаратов гиполипидемической терапии 1117 врачами поликлиник из 75 субъектов РФ. Чаще всего, в 55.2% случаев, врачи назначали монотерапию статинами. В 23.2% и 17.2% случаев назначалась фиксированная и свободная комбинация розувастатина и эзетимиба, соответственно. Комбинация с алирокумабом или эволокумабом (ингибиторы PSCK9) использовалась в 4.1% случаев. Исследование показало, что фиксированная комбинация розувастатина и эзетимиба позволяла достигать wелевых уровней ХС ЛНП 1.8 ммоль/л эффективнее, чем монотерапия статинами и свободная комбинация розувастатина и эзетимиба в отдельных таблетках раздельно. На фоне терапии фиксированной комбинацией (Розулип Плюс) достичь целевого уровня ХС ЛНП удавалось в 67.8% случаев по сравнению с 61.7% при использовании свободной комбинации. При монотерапии статином частота достижения целевых значений составила 43%.

Говоря о морфологических эффектах, было показано, что добавление эзетимиба к статину по сравнению с монотерапией статином не только положительно влияет на динамику ХС ЛНП, но и способствует более выраженному регрессу атеросклеротической бляшки, чем при монотерапии статинами [22,23]. За 12 месяцев терапии низкими дозами статина в комбинации с эзетимибом наблюдалось статистически значимая стабилизация бляшки, которая выражалась как утолщение фиброзной капсулы на 123% по сравнению с 91% при интенсивной монотерапии статинами (p<0001). Помимо этого, комбинация аторвастатина с эзетимибом (Торвазин Плюс) способствовала уменьшению объема атеромы на 1.4% по сравнению с 0.3% при монотерапии аторвастатином (p=0.001) [22,23], а у пациентов со стабильной ИБС комбинация розувастатина с эзетимибом (Розулип Плюс) спустя 6 месяцев терапии приводила к выраженному уменьшению объема атеросклеротических бляшек, а именно к уменьшению площади и увеличению площади просвета бляшки в сравнении с монотерапией розувастатином (Рис. 5) [24]. Результаты исследования ROSEZE показали, что уровни ХС ЛНП были одинаковыми независимо от времени приема комбинации розувастатина и эзетимиба, а абсолютное снижение концентрации ХС ЛНП не отличалось в группах вечернего и утреннего приема (утренний прием – 62 против вечернего 60 мг/дл; р=0.259) [25]. Спустя 12 недель терапии удалось достичь снижения уровня ХС ЛНП на 39% – с 98 мг/дл до 59 мг/дл (медианные значения; р<0.001).

Учитывая сопоставимую эффективность аторвастатина и розувастатина, выбор препарата определяется конкретной клинической ситуацией. При наличии хронической болезни почек (в т.ч. СКФ <30 мл/мин/1.73 м²) средством выбора будет аторвастатин, в то время как при наличии нарушений со стороны печени следует назначать розувастатин. В целом наличие хронической болезни почек является показанием к назначению комбинированной терапии.

Место свободной комбинации статина с эзетимибом в клинической практике

На сегодняшний день в аптеках РФ отсутствуют фиксированные комбинации эзетимиба питавастатином и симвастатином [26]. В ЖНВЛП входят только аторвастатин и симвастатин, в то время как фиксированные комбинации эзетимиба и статина не включены в ЖНВЛП [27]. Помимо этого, стационары не закупают фиксированные комбинации [28], поэтому свободные комбинации все еще занимают важное место в гиполипидемической терапии, учитывая их широкую доступность.
Эффективность и безопасность добавления эзетимиба к терапии статинами у пациентов с первичной гиперхолестеринемией оценивалась в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. В исследовательскую группу вошли 769 взрослых в возрасте старше 18 лет с первичной гиперхолестеринемией, которые не достигли целевых уровней ХС ЛПН посредством коррекции диеты и монотерапии статинами. Пациенты, получавшие стабильную дозу статина в течение >6 недель, были рандомизированы для получения одновременного лечения плацебо (n=390) или эзетимибом (n=379), 10 мг/день, в дополнение к продолжению приема статинов в открытом режиме в течение 8 недель. Первичной переменной эффективности было процентное изменение уровня ХС ЛНП от исходного уровня при монотерапии статинами до конечной точки после вмешательства. Вторичные конечные точки включали динамику ХС ЛВП и триглицеридов. В группе комбинированной терапии снижение уровня ХС ЛНП составило 25.1% по сравнению с 3.7% в группе терапии статинами + плацебо. Весте с этим в группе комбинированной терапии 71.5% пациентов достигли целевых уровней ХС ЛНП по сравнению с 19% в группе плацебо (p<0.05). Эзетимиб также помогал снижать риск сердечно-сосудистых событий (внезапная сердечная смерть, инфаркт миокарда, ЧКВ либо АКШ и/или инсульт) более чем на треть (Рис. 6) [29].

Если назначение статина невозможно, например, при наличии жалоб на мышечную слабость, повышение уровня ферментов печени и т.п., эзетимиб может назначаться в качестве единственного средства гиполипидемической терапии или в комбинации с ингибиторами PSCK9. Монотерапия эзетимибом на 36% сокращает совокупный риск атеросклеротических сердечно-сосудистых событий у пациентов старше 75 лет [30].

Альтернативным средством при непереносимости статинов является бемпедоевая кислота [31]. Данное средство эффективно в снижении уровня ХС ЛНП и С-реактивного белка, а также в улучшении прогноза больных. На данный момент препарат недоступен в РФ, однако может появиться в ближайшем будущем.
По достижении целевого уровня ХС ЛНП необходимо стремиться к достижению уровня триглицеридов <2.3 ммоль/л. Если уровень триглицеридов выше 2.3 ммоль/л, следует рассмотреть назначение фенофибрата или омега-3 полиненасыщенных жирных кислоты [6].

Сегодня на российском рынке доступны комбинации розувастатина и эзетимиба (Розулип Плюс), аторвастатина и эзетимиба (Торвазин Плюс), а также препарат Липобон – эзетимиб европейского качества. Розулип Плюс разрешен к применению для пациентов с непереносимостью лактозы [32], в то время как ряд других комбинаций розувастатина и эзетимиба противопоказаны для пациентов данной группы [33]. Это крайне актуально, поскольку 61% населения в РФ имеют непереносимость лактозы [34]. Розулип Плюс предлагает уникальную дозировку розувастатина и эзетимиба – 5 мг и 10 мг, соответственно. Фиксированная комбинация розувастатина и эзетимиба с минимальной статиновой нагрузкой рекомендуется пациентам старше 75 лет с риском лекарственных взаимодействий [6]. Другие доступные комбинации включают розувастатин/эзетимиб 10 мг/10 мг и 20 мг/10 мг. Для длительной терапии подойдут упаковки по 90 таблеток. Аналогично, Торвазин Плюс (первая и единственная комбинация аторвастатина и эзетимиба в одной капсуле) доступен в трех формах – аторвастатин/эзетимиб 10 мг/10 мг, 20 мг/10 мг и 40 мг/10 мг.

Одним из эффективных инструментов повышения приверженности является упрощение режима приема препаратов. Ретроспективное когортное исследование с участием 8406 пациентов, которые начали лечение гипотензивными и гиполипидемическими препаратами, показало, что упрощение режима приема лекарств за счет отказа от одной таблетки (за счет использования комбинированного препарата с фиксированной дозой вместо комбинированной терапии из 2 таблеток) значимо повышало приверженность [35]. Наблюдение длилось в среднем 12.9 месяцев (от 3 до 36 месяцев). Приверженность считалась высокой, если по крайней мере 80% дней были покрыты препаратами.

ВОЗ подчеркивает значимость мероприятий по улучшению приверженности в лечении хронических заболеваний: «Увеличение эффективности мероприятий по улучшению приверженности может иметь гораздо большее влияние на здоровье популяции, чем любое улучшение тех или иных лечебных подходов. Повышение приверженности было бы наилучшей инвестицией в улучшение качества лечения хронических заболеваний» [36].

Список литературы

1. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/the-top-10-causes-of-death
2. https://www.gks.ru/folder/12781
3. Вишневский А., Андреев Е., Тимонин С. Смертность от болезней системы кровообращения и продолжительность жизни в России / Демографическое обозрение. 2016. ТОМ 3, №1: 6-34
4. Global Cardiovascular Risk Consortium, Magnussen C, Ojeda FM, et al. Global Effect of Modifiable Risk Factors on Cardiovascular Disease and Mortality. N Engl J Med. 2023;389(14):1273-1285. doi:10.1056/NEJMoa2206916
5. Драпкина О.М. с соавт. Дислипидемии в Российской Федерации: популяционные данные, ассоциации с факторами риска. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2023;22(8S):3791. https://doi.org/10.15829/1728-8800-2023-3791.
6. Клинические рекомендации 752. Нарушения липидного обмена. Одобрены научно-практическим советом Минздрава РФ. cr.minzdrav.gov.ru/recomend/752_1
7. Рекомендации ESC по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний в клинической практике. Российский кардиологический журнал. 2022;27(7):5155. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2022-5155.
8. Mach F. et al. 2019 Рекомендации ESC/EAS по лечению дислипидемий: модификация липидов для снижения сердечно-сосудистого риска. Российский кардиологический журнал. 2020;25(5):3826. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2020-3826]
9. King DE, Mainous AG 3rd, Carnemolla M, Everett CJ. Adherence to healthy lifestyle habits in US adults, 1988-2006. Am J Med. 2009;122(6):528-534. doi:10.1016/j.amjmed.2008.11.013
10. Lloyd-Jones DM, Allen NB, Anderson CAM, et a. American Heart Association. Life's Essential 8: Updating and Enhancing the American Heart Association's Construct of Cardiovascular Health: A Presidential Advisory From the American Heart Association. Circulation. 2022 Aug 2;146(5):e18-e43. doi: 10.1161/CIR.0000000000001078.
11. Braunwald E. Eur Heart J. 2022 Jan 31;43(4):249-250. doi: 10.1093/eurheartj/ehab532.
12. Ford E.S., et al. Explaining the decrease in US deaths from coronary disease, 1980–2000 // New England Journal of Medicine. 2007. Т. 356. №. 23. С. 2388–2398.
13. Российский кардиологический журнал 2022;27(7):5155 doi:10.15829/1560-4071-2022-5155 https://russicardiol.elpub.ru
14. Athyros V.G., Kakafika A.I., Karagiannis A. et al. Do we need to consider inflammatory markers when we treat atherosclerotic disease? // Atherosclerosis. – 2008. – Vol. 200. – P. 1–12.
15. Nakamura T., Sato E., Fujiwara N. et al. Ezetimibe decreases serum levels of asymmetric dimethylarginine (ADMA) and ameliorates renal injury in nondiabetic chronic kidney disease patients in a cholesterol-independent manner // Pharmacol. Res. – 2009. – Vol. 60. – P. 525–528.
16. Yagi S., Akaike M., Aihara K. et al. Ezetimibe ameliorates metabolic disorders and microalbuminuria in patients with hypercholesterolemia // J. Atheroscler. Thromb. – 2010. – Vol. 17. – P. 173–180.
17. Tsunoda T. et al. Effects of ezetimibe on atherogenic lipoproteins and glucose metabolism in patients with diabetes and glucose intolerance. Diabetes Res Clin Pract. 2013 Apr;100(1):46-52.
18. Katzmann, J.L., et al. Non-statin lipid-lowering therapy over time in very-high-risk patients: effectiveness of fixed-dose statin/ezetimibe compared to separate pill combination on LDL-C. Clin Res Cardiol (2020).
19. Farnier M, et al. Eur J Prev Cardiol. 2022 Dec 7;29(17):2264-2271.
20. Lee, S, Lee, Y, Heo, J. et al. Combination Moderate-Intensity Statin and Ezetimibe Therapy for Elderly Patients With Atherosclerosis. JACC. 2023 Apr, 81 (14) 1339-1349. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2023.02.007
21. Ежов М.В., Ахмеджанов Н.М., Колмакова Т.Е., Тюрина А.В., Мартынов А.И. Амбулаторная практика назначения гиполипидемической терапии по данным исследования АРГО-3 (Анализ Распространенности Гиперхолестеринемии в амбулаторной практике) // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2023. №2.
22. Meng PN et al. Chin Med J (Engl). 2020;133(20):2415-2421.
23. Tsujita K et al. J Am Coll Cardiol. 2015;66(5):495-507.
24. Masuda J, Tanigawa T, Yamada T, et al. Effect of combination therapy of ezetimibe and rosuvastatin on regression of coronary atherosclerosis in patients with coronary artery disease. Int Heart J. 2015;56(3):278–85.
25. Obońska K, et al. Cardiol J. 2021;28(1):58-66
26. https://grls.rosminzdrav.ru/
27. Распоряжение Правительства РФ от 12.10.2019 N 2406-р «Об утверждении перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов на 2020 год» с изменениями внесенными распоряжением Правительства РФ от 23 декабря 2021 г. N 3781-р вступающими в силу с 1 января 2022 года
28. Постановлением Правительства РФ от 15.11.2017 N 1380 "Об особенностях описания лекарственных препаратов для медицинского применения, являющихся объектом закупки для обеспечения государственных и муниципальных нужд
29. Gagne C et al. Efficacy and Safety of Ezetimibe Added to Ongoing Statin Therapy for Treatment of Patients With Hypercholesterolemia Am J Cardiol 2002;90:1084-1091
30. Yasuyoshi Ouchi, Jun Sasaki et al. Ezetimibe Lipid-Lowering Trial on Prevention of Atherosclerotic Cardiovascular Disease in 75 or Older (EWTOPIA 75): A Randomized, Controlled Trial. Circulation 2019;140(12):992-1003. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.039415.
31. Abdulrahman Alfraih,Achieng Tago,Michael Lacombe,William G. Kussmaul,Cardiology: What You May Have Missed in 2023, Annals of Internal Medicine, (2024).https://doi.org/10.7326/M24-0581
32. Инструкция по применению лекарственного препарата Розулип ® Плюс. Регистрационное удостоверение ЛП-№(000228)-(РГ-RU)
33. Государственный реестр лекарственных средств. https://grls.rosminzdrav.ru. Дата доступа: 19.02.2024
34. Storhaug CL, Fosse SK, Fadnes LT. Country, regional, and global estimates for lactose malabsorption in adults: a systematic review and meta-analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017 Oct;2(10):738-746
35. R. Chapman et al; Arch Intern Med. 2005;165:1147-1152
36. Adherence to long-term therapies: evidence for action // Geneva: World Health Organization.2003. XV. p. 198 http://www.who.int/chronic_conditions/adherencereport/en/